Диссертация (1154305), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Негативныепоследствия терапии, обусловленные НР, зачастую перевешивают любойположительный эффект ПЭП, связанный с редукцией припадков [21]. Таким28образом, учет индивидуальной переносимости и мониторинг НР может повыситьприверженность пациентов к назначениям ПЭП и успех терапии.Частота НР на фоне противоэпилептической терапии варьирует от 7 до 25 %[16; 94], но может достигать 68,3%, о чем свидетельствует проведенноемногоцентровое европейское исследование [148].Связь количества назначаемых ПЭП и частоты развития НР в настоящеевремя не является однозначной: ряд исследований выявили достоверную связьмежду числом принимаемых ПЭП и частотой регистрации НР [166].
Другие жеавторы свидетельствуют, что частота развития НР не отличается у пациентов,получающих моно – и политерапию ПЭП [140] и в большей степени определяетсяиндивидуальными особенностями пациента и типом назначенного ПЭП.Дополнительным фактором риска развития НР является назначение ПЭП снарушениями предписаний инструкции (off-label) [38].
Нарушения предписанийинструкций могут касаться дозировок ЛП, показаний и противопоказаний к ихназначению, совместного их применения с другими ЛП, возраста больных [5].По данным ряда исследований, наиболее часто с нарушениями предписанийинструкций назначаются препараты у следующих групп пациентов [157; 217]: дети,беременныеженщины,пациенты,страдающиередкими(орфанными)заболеваниями, онкологические больные, пациенты, страдающие патологией, длякоторой эффективная медикаментозная терапия еще не разработана. Это связано стем, что клинические исследования у данных групп больных не проводились всвязи с этическими проблемами.Впедиатрическойпрактике36-67 %пациентов,находящихсянастационарном лечении, получают ЛП, не разрешенные к применению у детей [147;176].
В отделении интенсивной терапии число off-label назначений у детей можетувеличиваться до 90% [243]. Средняя частота возникновения НР у детей составляет3,9 % от общего числа назначений ЛП в случае полного соблюдения требованийинструкции и 6 % – в случае нерегламентированных назначений [38]. Однакореальная частота выше, поскольку в клинической практике НР, как правило, не29указываются в медицинской документации, не соблюдаются требованияфармаконадзора.Причинами назначения у детей, страдающих эпилепсией, ЛП off-labelявляется ситуация резистентной эпилепсии, когда другие ПЭП неэффективныи/или плохо переносимы [10].
У детей младшего и дошкольного возрастапредпочтительнее применять в виде жидких лекарственных форм, так как хорошоизвестно, что дети этой возрастной группы плохо глотают таблетки. ПЭП в видетаблеток иногда бывают неделимыми, как, например, таблетированные формытопирамата и леветирацетама или делятся только пополам (вальпроат натрия).Измельчение таких таблеток с целью получить необходимую дозу и/или облегчитьприем внутрь нарушает фармакокинетику лекарственного вещества. Доказано, чтодети, страдающие эпилепсией и получавшие ПЭП в виде жидкой лекарственнойформы, имели лучший контроль над припадками, оптимальные терапевтическиеуровни ПЭП в плазме крови и меньшую частоту развития НР по сравнению спациентами, получавшими разделенные твердые лекарственные фомы ПЭП [203].Сегодня существует достаточно большой выбор ПЭП, имеющих специальные«детские» лекарственные формы [10].
Повседневная фармакотерапия должнапроводиться в строгом соответствии с требованиями инструкцией по применению,чтопозволитповыситьэффективностьибезопасностьпроводимойфармакотерапии [38]. Сведений о частоте назначения ПЭП off-label у детей вдоступной нам литературе не найдено.НР при приеме ПЭП разнообразны. Возможно негативное влияние как нанервную систему и психическую сферу, включая когнитивные функции, так и надругие органы и системы.
Кроме того, на фоне длительного приема ПЭП могутизменяться электро – клинические паттерны самой эпилепсии, включая еенегативную эволюцию [24].К наиболее распространенным НР ПЭП относятся сонливость / усталость,головная боль, желудочно-кишечные расстройства, головокружение / слабость,30сыпь [202]. В целом, при приеме ПЭП другие НР возможны со стороны практическивсех органов и систем [95].Вопрос частоты развития серьезных НР ПЭП является дискутабельным, чтосвязано с трудностью определения их «серьезности». Как правило, к серьезным НРотносят реакции, представляющие угрозу для жизни больного, такие как тяжелыереакции гиперчувствительности, печеночная недостаточность, гематологическиенарушения или ангидроз [209].В этом перечне не упоминается аггравация – способность ПЭПпарадоксальным образом провоцировать или утяжелять эпилептические припадкипосле введения или повышения суточной дозы, которые носят обратимый характерпри отмене или снижении суточной дозы данного ПЭП [92].
Аггравация припадковнегативно влияет на когнитивные функции пациента, у детей возможен регрессранее приобретенных моторных и речевых навыков. При этом пациенты, какправило, не госпитализируются, а риск стойкой утраты трудоспособности и (или)инвалидности не приводит к оценке аггравации эпилептических припадков каксерьезной НР. Аггравация встречается при различных формах эпилепсии, во всехвозрастных группах, но чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях иу пациентов детского возраста [227].
Практически все ПЭП способны вызыватьаггравацию эпилептических припадков [92], но информации о сравнительнойчастоте развития аггравации на фоне применения различных ПЭП недостаточно.За последние 20 лет Управление по контролю качества пищевых продуктови медикаментов США одобрило 15 новых ПЭП, ряд препаратов находится внастоящее время в стадии доклинических исследований [226]. ПЭП условноразделяют на группы или “поколения” в зависимости от времени их создания. К Iпоколению («старые ПЭП») относят бромиды (натрия бромид), барбитураты(фенобарбитал, бензонал, примидон), гидантоины (фенитоин). Ко II поколению(«традиционные ПЭП») относятся сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин,производные вальпроевой кислоты.
К III поколению («новые ПЭП») относятсяламотриджин,топирамат,фелбамат,вигабатрин,габапентин,тиагабин,31окскарбазепин, клобазам, леветирацетам, зонисамид, перампанел, руфинамид,лакосамид, эсликарбазепин [95].Условно принято считать, что вектор нарастания НР направлен от ПЭПпоследнего поколения к «старым». Но вопрос сравнительной частоты развития НРна фоне приема «старых» и «новых» ПЭП остается открытым, так каксравнительных исследований опубликовано мало, а информация о безопасностиприменения новых ЛП получена, как правило, в результате сравнения с плацебо[219].Также повышение вероятности развития НР ПЭП зачастую вызваноодновременным назначением нескольких ПЭП или ПЭП и других ЛП, что требуетдополнительного анализа их взаимодействия.1.4. Взаимодействие противоэпилептических препаратовМонотерапия является приоритетом в лечении эпилепсии, но комбинацииПЭП часто используются у пациентов, не реагирующих на один препарат. Четвертьпациентов, страдающих эпилепсией, получает два и более ПЭП, а в случаефармакорезистентной эпилепсии доля таких пациентов увеличивается до 79 %[193].
ПЭП также могут быть назначены одновременно с ЛП для лечениясопутствующих заболеваний. Возможность клинически значимого взаимодействияПЭП и других ЛП у пациентов с эпилепсией особенно часто встречается по рядупричин [214]: 1) ПЭП применяется в течение длительного времени, часто напротяжении всей жизни, тем самым увеличивая вероятность назначения другихЛП; 2) большинство ПЭП имеют узкий терапевтический коридор, и дажеотносительно скромные изменения в их фармакокинетике могут привести к потерефармакологического эффекта и/или развитию НР, что вызывает назначениедополнительных ЛП; 3) наиболее широко используемые ПЭП (карбамазепин,вальпроевая кислота, фенитоин и фенобарбитал) оказывают заметное влияние наактивность ферментов, которые метаболизируют большинство существующих ЛП;324) большинство ПЭП как старого, так и нового поколения являются субстратамиодних и тех же ферментов.Подавляющее большинство клинически значимых взаимодействий ПЭПявляется результатом индукции или ингибирования метаболизирующих ЛПферментов.
Однако иногда могут играть роль другие механизмы, включаяфармакодинамические взаимодействия. Большинство реакций I фазы метаболизмаЛС катализируется цитохромом Р450, гемосодержащим белком, связанным смембранамиэндоплазматическогоретикулюма.Изоферментысемействацитохрома Р450 преимущественно локализованы в гепатоцитах.
У человекаописано 12 классов цитохрома Р450, различающихся по аминокислотнойпоследовательности. Три из них (CYP1, CYP2, CYP3) участвуют в большинствепроцессов биотрансформации ксенобиотиков, включая ЛП. Среди около 30описанных у человека изоферментов цитохрома Р450 печени, наибольший вклад вметаболизм ЛП вносят СYP1A2, СYP2C9, СYP2C19, СYP2D6, СYP2E1, СYP3A4/5и, в некоторой мере, СYP2A6 и СYP2B6 [34]. Метаболизм ПЭП, в основном,осуществляется изферментами цитохрома Р450 подсемейств CYP1-3. Наиболееизученными и важными являются изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP3A3, CYP3A4.
Сводная информация о путях метаболизма некоторыхзарегистрированных в РФ ПЭП представлена в Таблица 2 [104].Таблица 2 – Изоферменты системы цитохрома Р450 печени, осуществляющиеметаболизм ПЭПЛекарственноесредствоCYP1A2ФенитоинКарбамазепин↑↑↑ОкскарбазепинТопираматВальпроатыДиазепам++Изофермент системы цитохромов печениCYPCYPCYP 3A4 CYP2C19 CYP 2C92D63A3↑↑++↑↑+++↑↑↑↑↑↑(↑↑↑)↑↑↓↓↑↓+(-)↓↓↓+++++++33Изофермент системы цитохромов печениCYPCYPCYPCYP 3A4 CYP2C19 CYP 2C91A22D63A3Лоразепам+Алпразолам++++Клоназепам++++Феназепам++Барбитураты+↑↑↑↑↑++Примечание.
+ – субстрат фермента; ↓ и ↑ – не только субстрат, но иингибитор / индуктор фермента; ++ и +++ – могут вызвать конкурентноеингибирование; (-)↓ – не является субстратом, но ингибирует.ЛекарственноесредствоИсключением являются два ПЭП: леветирацетам и ламотриджин. УлеветирацетамаметаболитаобразованиепроисходитбезпервичногоучастияфармакологическицитохромаP450неактивногопечени,поэтомулеветирацетам практически не взаимодействует с индукторами или ингибиторамиферментов печени. Кроме того, леветирацетам не влияет на ферментативнуюактивностьгепатоцитов[39].Ламотриджинподвергаетсяинтенсивномуметаболизму с образованием основного метаболита N-глюкуронида без участиясистемы цитохрома Р450 [51].Одновременно с процессом метаболизма, некоторые ПЭП могут влиять напеченочные ферменты, повышая или снижая их активность.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
