Диссертация (1154305), страница 22
Текст из файла (страница 22)
К основным причинам низкой распространенности ОНПCYP2C9*2 и CYP2C9*3 в якутской этнической группе среди больных с эпилепсиейможно отнести относительную транспортную изолированность регионов и131формирование региональных генетических изолятов, особенно в труднодоступныхрайонах этих республик.Полученные результаты свидетельствуют о том, что дозирование ряда ПЭПдля лечения эпилепсии и препаратов для лечения коморбидных и сопутствующихзаболеваний у рассматриваемой категории больных необходимо осуществлять спозиции персонализированной медицины и с учетом этнического аспекта.Например, назначение вальпроатов, дифенина и других ПЭП с печеночным путемметаболизма с участием изофермента CYP2C9 в русской этнической группебольных с эпилепсией одного из крупнейших регионов РФ – Красноярском краенеобходимо осуществлять наиболее взвешенно и осторожно с учетом большейчастоты встречаемости «медленных» метаболизаторов [33], в связи с тем, что вструктуре населения Красноярского края, по данным переписи 2010 г., лицарусской национальности составляют 88,07 % (абсолютное большинство) [68].3.5.
Оптимизация назначения препаратов вальпроевой кислоты на основеперсонализированного подхода к оценке безопасности фармакотерапииПрепараты вальпроевой кислоты в настоящее время являются наиболее частоназначаемыми ПЭП в Красноярском крае. При этом, как показано в предыдущемразделе, частота развития вальпроат – индуцированных НР, в целом, сравнима счастотой развития НР на фоне приема ПЭП II и III поколений.Терапиявальпроатами является более управляемой, так как в настоящее время в широкойклинической практике возможно проведение ее ТЛМ в крови.
Появлениефармакогенетических методов предоставляет дополнительные возможностипрогнозирования индивидуального ответа на проводимую терапию. Как правило,фармакогенетическое тестирование проводится в случае развития НР с цельюанализа причин их развития. Работ по проведению анализа результатафармакогенетического тестирования в качестве предиктора развития НРвальпроевой кислоты в доступных нам источниках не найдено.1323.5.1 Сравнительный анализ безопасности лечения препаратамивальпроевой кислоты, назначенными на основе персонализированногоподхода и по стандартной схемеПроведен анализ безопасности лечения в случайной выборке (Таблица 25),включающей 263 пациента, страдающих эпилепсией, получающих вальпроевуюкислоту в виде моно или в составе политерапии в дозе не более 1 250 мг в сутки безстатистически значимых межгрупповых различий (р > 0,05).Таблица 25 – Сравнительные характеристики пациентов основной и контрольнойгруппыКоличествоГруппасравненияКонтрольнаяпациентовВозраст (в годах)МедианаtрАбс.%М±m9636,9426,21±25tКГ/П1=3,21pКГ/П1=14,42(18-33)tКГ/П2=2,720,001группа (КГ)(P25:Р75)pКГ/П2=0,007ОсновнаягруппаПодгруппа 19937,31(П1)Подгруппа 26825,75(П2)20,16±20tП1/П2=pП1/П2=11,84(10-28)0,040,9620,35±2012,97Всего26322,4±2213,4(10-31)Контрольную группу составили 96 пациентов с назначением препаратоввальпроевойкислотыпостандартнойсхемебезпроведенияТЛМи133фармакогенетического тестирования.
Все пациенты имели зарегистрированныеНР, индуцированные вальпроатами.Основную группу составили 167 пациентов. Всем пациентам этой группыпроведено определениеносительства полиморфных аллельныхвариантовCYP2C9*2 и CYP2C9*3, ТЛМ вальпроевой кислоты, оценка НР. Основная группабыла разделена на две подгруппы в зависимости от наличия НР. В подгруппе 1,состоящей из 99 человек из 167 (59,3 %), выявлены НР на фоне приема вальпроевойкислоты. В подгруппе 2, состоящей из 68 человек из 167 (40,7 %), НР незарегистрированы.Средний возраст пациентов контрольной группы составил 26,21±14,42 лет,подгрупп 1 и 2 составил 20,16±11,84 и 20,35±12,97 соответственно. Пациентовпожилого возраста (старше 60 лет по классификации ВОЗ) в контрольной иосновной группах нет.Структура НР в контрольной группе и подгруппе 1 основной группыстатистически значимо не отличалась (Таблица 26).Таблица 26 – Структура НР в контрольной группе и подгруппе 1 основной группыНРАлопецияАггравацияприступовГастрогепатопатия,диспепсияДермопатияНарушенияменструальногоциклаОжирениеТремор рукТромбоцитопенияЭнцефалопатияКонтрольнаягруппаабс%2323,96Основнаягруппаабс%2222,22χ2р0,050,82011616,671313,130,360,55052930,212626,260,210,646933,1344,040,110,74031212,502020,201,520,218139146940,6314,586,259,38322192032,3221,219,0920,200,381,010,483,360,41090,31410,49060,0669134Как следует из Таблица 26, в структуре преобладали НР со стороныжелудочно-кишечного тракта и эндокринной системы.
Частота НР со стороны ЦНСв виде аггравации приступов составила 16,67 % в контрольной группе и 13,13 % вподгруппе 1 основной группы (χ2 = 0,36; р > 0,05). Случаи гипераммонемическойэнцефалопатии составили 9,38 % против 20,2 % соответственно (χ2 = 3,36;р > 0,05).В связи с тем, что на этапе формирования сопоставимых групп нами былиисключены пациенты, получающие препараты вальпроевой кислоты в дозе более1 250 мг в сутки, можно констатировать, что согласно утвержденной инструкции кданномуЛПвпроанализированнойнамивыборкеслучаиабсолютнойпередозировки были исключены.
Однако, в контрольной группе объяснитьразвитие вышеописанных НР можно было лишь при наличии дополнительныхсведений,включаяглюкуронизациииндивидуальныевальпроевойкислоты.особенностиНометаболизмафармакогенетикаэтогопутемпутиметаболизма вальпроевой кислоты не входила в задачи настоящего исследования.Напротив, в подгруппе 1 основной группы при сходных условияхдозирования вальпроевой кислоты, возраста пациентов и структуры НР былипроведены ТЛМ и фармакогенетическое тестирование. В 64 случаях из 99 (64,65 %)у больных подгруппы 1 основной группы были выявлены токсическиеконцентрации вальпроевой кислоты в крови по данным ТЛМ на фонесреднетерапевтической дозы (Таблица 27).
Из них медленными метаболизаторамипо данным фармакогенетического тестирования (гетерозиготные носителиCYP2C9*2 и CYP2C9*3) оказались 46 пациентов из 64 (71,88 %). В 35 случаях из99 (35,35 %) уровень ВК был в норме, из них выявлено медленных метаболизаторов16 человек из 35 (45,7 %). В целом, среди пациентов с вальпроат –индуцированными НР количество медленных метаболизаторов статистическидостоверно выше количества экстенсивных метаболизаторов: 62,63 % и 37,37 %(χ2 = 4,24; р < 0,05) (Таблица 28).135Таблица 27 – Анализ уровня вальпроевой кислоты у пациентов подгруппы 1основной группыКоличество пациентовТоксическийуровень ВКНормальныйуровень ВКабс%абс%абс%6464,653535,3599100,00Всегоχ2р5,720,0168Таблица 28 – Анализ скорости метаболизма вальпроевой кислоты у пациентовподгруппы 1 основной группыМедленныеметаболизаторыКоличествопациентовЭкстенсивныеметаболизаторыВсегоабс%абс%абс%6262,633737,3799100χ2р4,240,0395Таким образом нами показано, что даже при приеме средне-терапевтическихдоз вальпроатов у пациентов с зарегистрированными НР в 2/3 случаев отмечаетсякумуляция вальпроевой кислоты в крови до токсического уровня (χ2 = 5,72р < 0,05), что может быть вызвано достоверно более высокой частотойвстречаемости медленных метаболизаторов.
Это объясняет важность проведенияТЛМ и фармакогенетического тестирования у больных с эпилепсией даже приприеме ПЭП с широким терапевтическим диапазоном и при соблюдениирегламентированных инструкцией подходов к дозированию.На втором этапе данного фрагмента исследования были сопоставленырезультаты ТЛМ и фармакогенетического исследования между пациентамиподгрупп 1 и 2 основной группы, то есть у пациентов, получающих сопоставимыесредне-терапевтические дозы вальпроатов, имеющих и не имеющих НРсоответственно (Таблица 29).
Пациенты подгрупп 1 и 2 по возрасту статистическине различались.136Таблица 29 – Сравнительная характеристика подгруппы 1 и 2 по возрасту (n=167)ГруппасравненияКоличествопациентовСреднийвозрастМедианаtр0,040,96абс%Подгруппа 19959,320,16±11,8420Подгруппа 26840,720,35±12,9720В подгруппе 2 основный группы указание на НР в амбулаторных картах ненайдены, но токсические концентрации вальпроевой кислоты в крови по даннымТЛМ выявлены у 16 пациентов из 68 (23,53 %), что статистически достоверноменьше количества пациентов, имеющих нормальный уровень вальпроевойкислоты в крови (χ2 = 13,11; р < 0,05) (Таблица 30). Отсутствие регистрации НР нафоне токсических концентраций вальпроевой кислоты в крови, вероятнее всего,обусловлено тем, что наиболее распространенные вальпроат – индуцированные НР(такие как усиление выпадения волос при расчесывании, хрупкость ногтей, сухостькожи, склонность к запорам) активно выявляют и регистрируют не всепрактикующие неврологи-эпилептологи, с одной стороны, и не все пациентыакцентируют появление вышеуказанных жалоб лечащему врачу- неврологу-эпилептологу, особенно мужчины, для которых вышеперечисленные НР менееактуальны, с другой стороны.
Тем не менее, при межгрупповом сравнении частотарегистрации токсических концентраций вальпроевой кислоты в крови у пациентовбез НР (подгруппа 2) была статистически значимо ниже по сравнению с таковой сподгруппой 1 (пациенты с НР) – 23,5 % против 64,65 % соответственно (χ2 = 10,35;р < 0,05) (Таблица 31).
Частота встречаемости медленных метаболизаторов средипациентов без НР составила 32,35 % против 62,63% в подгруппе 1 (пациенты с НР)(χ2 = 5,13; р < 0,05). Дополнительно была проанализирована роль носительстваполиморфизмов СYР2С9*2 и СYР2С9*3 в подгруппе 2 (у пациентов без НР) врезультате чего обращено внимание что лишь у 8 из 22 пациентов (36,36 %)уровень вальпроевой кислоты в крови достиг токсического уровня, то есть на риск137кумуляции вальпроевой кислоты влияет не только проанализированные нами ОНП,ноидругиегеныизоферментов,участвующихвбета-оксислениииглюкуронизации вальпроевой кислоты в печени, что согласуется с доступнымилитературными данными [49].
Тем не менее, роль изученных полиморфизмовСYР2С9*2 и СYР2С9*3 в прогнозировании развития вальпроат – индуцированныхНР несомненна высока.Таблица 30 – Анализ уровня вальпроевой кислоты у распространенных имедленных метаболизаторов по СYР2С9 у пациентов подгруппы 2 основнойгруппыСкорость метаболизмаВКМедленныеметаболизаторыЭкстенсивныеметаболизаторыВсегоТоксическийуровень ВКАбс.%Нормальныйуровень ВКАбс.%ВсегоАбс.%811,761420,592232,35811,763855,884667,651623,535276,4768100,00χ2р13,110,0003Таблица 31 – Влияние фармакогенетического профиля «медленныйметаболизатор» по СYР2С9*2 и/или СYР2С9*3 на частоту кумуляциивальпроевой кислоты в крови у больных эпилепсией с НР (подгруппа 1) и без НР(подгруппа 2)КритерийКоличество пациентов,имеющих токсическийуровень вальпроевойкислотыКоличество пациентов медленныхметаболизаторовПодгруппа 1(n=99)Абс.%Подгруппа 2(n=68)Абс.%χ2р6464,651623,510,350,00136262,632232,355,130,0235Расчет отношения шансов (ОШ) демонстрирует, что, как наличиетоксической концентрации вальпроевой кислоты в крови пациента, так и отнесение138пациента к группе «медленных метаболизаторов» СYР2С9*2 и/или СYР2С9*3имеет прямую ассоциативную связь с вероятностью развития НР: ОШ 5,94 и 4,27соответственно (Таблица 32 и Таблица 33).Таблица 32 – Расчет отношения шансов развития НР у пациентов, имеющихконцентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови выше 100 мкг/млУровеньвальпроевойкислоты вкрови≥ 100 мкг/мл< 100 мкг/млПодгруппа 1(n=99)Абс6435%64,6535,35Подгруппа 2(n=68)Абс1652%23,5376,47Всего(n=167)Абс8087%47,9052,10Таблица 33 – Расчет отношения шансов развития НР у пациентов, являющимисямедленными метаболизаторами по СYР2С9*2 и/или СYР2С9*3ФармакогенетическийпрофильМедленный метаболизаторЭкстенсивныйметаболизаторПодгруппа 1(n=99)Подгруппа2(n=68)Всего(n=167)6262,632232,358450,303737,375682,359355,69На третьем этапе данного фрагмента исследования были сопоставленысведения о доле пациентов, имеющих НР до и после коррекции доз вальпроевойкислоты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
