Диссертация (1154305), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Уровеньпотребления карбамазепина уступает только уровню потребления бензобарбитала(221,05–153,14 DDDs/1000 льготополучателей в день) и вальпроатов и составляет95,88–87,42 DDDs/1000 льготополучателей в день. Таким образом, в клиническойпрактике имеет место широкое применение препаратов вальпроевой кислоты,поэтому вопрос поиска технологий лечения с ее применением, повышающих нетолько эффективность, но и безопасность терапии, является весьма актуальным.Известно, что терапия вальпроатами является более управляемой, так как внастоящее время в широкой клинической практике возможно проведение ТЛМ.При этом доказана зависимость уровня вальпроевой кислоты в крови и развитияНР от полиморфизма гена CYP2C9 [32]. В связи с выше изложенным, намиразработан алгоритм персонализированного подхода к обеспечению безопасностиприменения препаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительстваполиморфизмов гена CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и результатов ТЛМ, проведенсравнительный анализ безопасности лечения препаратами вальпроевой кислоты,назначенными на основе персонализированного подхода и по стандартной схеме.Показано,чтоуровеньвальпроевойкислотывплазмекровиураспространенных и медленных метаболизаторов по СУР2С9*2 и СУР2С9*3 при161приеме средне-терапевтических доз препаратов ВК статистически значиморазличается по частоте выявления случаев кумуляции вальпроевой кислоты вкрови до токсического уровня (χ2 = 5,72 р < 0,05).Частота встречаемостимедленных метаболизаторов (гетерозиготных носителей СУР2С9*1/*2 илиСУР2С9*1/*3) среди пациентов без НР была статистичеки значимо ниже посравнению с пациентами с НР на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты исоставила 32,35% против 62,63% соответственно (χ2 = 5,13 р < 0,05).
Показано, чтокак наличие токсической концентрации вальпроевой кислоты по данным ТЛМ (100мкг/мл и выше), так и отнесение пациента к группе медленных и сверхмедленныхметаболизаторов по изоферменту СУР2С9 цитохрома Р450 печени по данныммолекулярно-генетического исследования, определяет высокие шансы развития НРу пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты, при этом отношение шансовсоставило 5,94 и 4,27 соответственно.
Проведенное исследование свидетельствуето том, что несмотря на широкий терапевтический референсный коридор (50-100мкг/мл), длительный прием препаратов вальпроевой кислоты (3 месяца и более)может приводить к развитию НР даже при приеме средне-терапевтическихдозировок за счет кумуляции вальпроевой кислоты в крови у пациентов снеблагоприятным фармакогенетическим профилем, удельный вес которыхпревышает 1/3 рассматриваемой группы пациентов.Таким образом, ведениепациентов с эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, требуетболее широкого внедрения в повседневную клиническую практику современныхметодов лабораторной диагностики, являющихся неотъемлемой частью работыврача – клинического фармаколога, согласно действующим нормативнымдокументам с одной стороны, и согласно несомненной клинической значимости, сдругой стороны.
При этом наибольшей значимостью в ранней диагностике ипрогнозированию НР играют ТЛМ и фармакогенетическое тестированиеносительства полиморфизмов риска замедления метаболизма ПЭП с печеночным ипреимущественно печеночным путем метаболизма, в первую очередь СУР2С9*2 иСУР2С9*3. Кроме того, важно помнить что обнаружение кумуляции вальпроевой162кислоты в крови на средне-терапевтических дозировках у пациентов, являющихсяносителями распространенного полиморфизма СУР2С9*1 является показанием кмолекулярно-генетическому тестированию полиморизмов генов, отвечающих заглюкуронизацию, в частности при приеме препаратов вальпроевой кислоты,метаболизм которых осуществляется как по пути бета-окисления, так иглюкуронизации. Оценка кумулятивного риска требует проведения дальнейшихисследований.Таким образом, проведенное нами исследование существенно дополняетранеепроведенныеработыипозволяетпо-новомувзглянутьтактикуфармакотерапии эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты для обеспечениябезопасности противоэпилептической терапии у детей и взрослых как в рамкахработы специализированного противоэпилептического центра, так и в рамкахработы многопрофильных стационаров и поликлиник.163ВЫВОДЫ1.
Объем потребления вальпроатов в Красноярском крае превышает объемпотребления других ПЭП и составляет 46,35 % от общего объема потребленияПЭП. В структуре затрат на ЛП, отпускаемые пациентам, страдающим эпилепсией,как по программе бесплатного лекарственного обеспечения, так и приобретаемыхза личные средства, наибольшую долю занимают препараты вальпроевой кислоты(75,5 % и 21,59 % соответственно).2. Знания врачей – неврологов Красноярского края о системе фармаконадзорастатистически значимо не отличаются от таковых у врачей других специальностей.Несмотря на достаточную осведомленность практикующих врачей о системемониторингаЛП(86,2 %),невыполняютсяустановленныетребованияфармаконадзора: не заполняется специальная форма о регистрации НР более чем вполовине случаев (48,4 %), что объясняется в 35,9 % случаев нехваткой времени, в23,7 % случаев – незнанием порядка направления информации, в 4,8 % случаев –страхом административных наказаний.3.
Безопасность ПЭП II и III поколений статистически значимо не отличаетсяв целом, но выявлены различия в структуре НР: наиболее высокая частота НР состороны ЦНС, включая аггравацию эпилептических припадков показано для ПЭПIII поколения с лидерством леветирацетама и окскарбазепина (15,44 % и 12,44 %соответственно), что статистически значимо выше таковой на фоне приемавальпроатов (5,28 %).4. У пациентов, страдающих эпилепсией, разных этнических группВосточной и Северо – Восточной Сибири, носительство медленных аллелей генаCYP2C9 выявлено чаще в группе русских по сравнению с якутами и тувинцами.Гетерозиготные генотипы CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 преобладали в групперусских (17,5 % и 15,0 % соответственно) в сравнении с якутами (7,4 % и 3,7 %соответственно) и тувинцами (6,2 % и 12,5 % соответственно).
Гомозиготноеносительство аллеля CYP2C9*2 выявлено только в группе русских с процентнымсоотношением 2,5 %, а гомозиготное носительство мутантного аллеля CYP2C9*3164не зарегистрировано ни в одной из изучаемых этнических групп. Компаундгетерозиготный генотип CYP2C9*2/*3 встречался только среди русских с частотой2,5 %.5. Гетеро и гомозиготное носительство полиморфизмов СУР2С9*2 и/илиСУР2С9*3 гена CYP2C9, кодирующего изфермент 2С9 цитохрома Р450 печени, икумуляция вальпроевой кислоты в крови более 100 мкг/мл у пациентов,принимающих вальпроаты, определяет высокий риск развития НР, при этомотношение шансов составило 4,27 и 5,94 соответственно.6. Персонализированный подход к обеспечению безопасности примененияпрепаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмовгена СУР2С9 позволяет снизить частоту НР у пациентов с эпилепсией с 59,28 % до10,78 %.7.
Внедрение персонализированного подхода к назначению препаратоввальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, различных этническихгрупп (русские, тувинцы, якуты), не приводит к увеличению прямых затрат.165ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.При подборе стартовой и поддерживающей дозировки препаратоввальпроевой кислоты учитывать индивидуальный фармакогенетический профильпациента с отнесением в группу риска развития НР гетеро- и гомозиготныхносителей полиморфизмов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и осуществлять динамическийТЛМ вальпроевой кислоты в крови с учетом предложенного нами алгоритма.2.Использоватьосуществляющихвпедагогическойпоследипломноеобразованиепрактикеучреждений,врачей(клиническихфармакологов, неврологов, психиатров, врачей общей практики) разработанноенамиучебноепособиеопорядкерегистрацииНРПЭПиалгоритмперсонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты.3.Обеспечить для больных эпилепсией доступность ТЛМ ПЭП ифармакогенетического тестирования в рамках программы государственныхгарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи за счет средствОМС.166СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.
Абаимов, Д.А. Современные технологии в терапевтическом лекарственноммониторинге / Д.А. Абаимов, А.К. Сариев, Т.Ю. Носкова, В.В. Шведков,М.В. Ширяева, Е.Ю. Стырова, Д.И. Прохоров, Р.Д. Сейфулла // Эпилепсия ипароксизмальные состояния. – 2013. – Т. 5. – № 2. – С. 31 -41.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
