Диссертация (1150807), страница 7

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 7)

Äèôôåðåíöèðîâêà Th1/Th2Äèôôåðåíöèðîâêà CD4+ T-ëèìôîöèòîâ â îäèí èç ôåíîòèïîâ ýòî êëþ÷åâîé ìîìåíò âàäàïòèâíîì èììóííîì îòâåòå, è íå ñìîòðÿ íà àêòèâíîå èçó÷åíèå ýòîãî âîïðîñà, âñå åùå íåòöåëîñòíîãî ïîíèìàíèÿ ìåõàíèçìà ýòîãî ïðîöåññà, õîòÿ èçâåñòíî, ÷òî îãðîìíóþ ðîëü çäåñüèãðàþò öèòîêèíû. õîäå ïðîëèôåðàöèè çàïóñêàþòñÿ âíóòðåííèå ìåõàíèçìû äèôôåðåíöèðîâêè, â ðåçóëüòàòå÷åãî ñ êàæäûì ïðîéäåííûì äåëåíèåì êëåòêà íà÷èíàåò âûäåëÿòü âñå áîëüøå öèòîêèíîâîïðåäåëåííîãî ïðîôèëÿ.Öèòîêèíû îäíîãî ïðîôèëÿ âëèÿþò íà äðóãèå äåëÿùèåñÿ êëåòêè,âûíóæäàÿ è èõ äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ ïî òîìó æå ïóòè.Ïðè ïîÿâëåíèè âî âíåøíåé ñðåäåöèòîêèíîâ äðóãîãî ïðîôèëÿ, êëåòêà, óæå íà÷àâøàÿñÿ äèôôåðåíöèðîâêó ïî îäíîìó ïóòè,ìîæåò åùå èçìåíèòü ïðîôèëü è ïîéòè ïî äðóãîìó ïóòè, íî ñäåëàòü ýòî åé òåì òðóäíåå, ÷åìáîëüøåå ÷èñëî äåëåíèé åþ ïðîéäåíî [120, 121].1Èìååòñÿ ñðàâíèòåëüíî íåáîëüøîé ñïèñîêÝòè ìîäåëè â ñâîþ î÷åðåäü îñíîâàíû íà èäåÿõ ìîäåëè ðîñòà ñòðóêòóðèðîâàííîé ïîïóëÿöèè Ìàê-Êåíäðèêàôîí Ô¼ðñòåðà 1926 ã.

[114, 115], ñì. òàêæå îáçîð íà ýòó òåìó [116].26ðàáîò ïî ìîäåëèðîâàíèþ äèôôåðåíöèðîâêè Ò-êëåòîê, ïî÷òè ïîëíîñòüþ èñ÷åðïûâàþùèéñÿñëåäóþùèì ñïèñêîì [87, 121126].HamandDeBoerðàçðàáîòàëèîáîáùåííóþäîâîëüíîïîäðîáíóþòåîðåòè÷åñêóþìîäåëü âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ òðàíñëÿöèè, òðàíñêðèïöèè, ñèíòåçà, ïðîõîäÿùèõ âíóòðèäèôôåðåíöèðóþùèõñÿ Ò-ëèìôîöèòîâ [121],òåîðèÿ ðåãóëÿòîðíûõ ãåíîââ îñíîâó êîòîðîé ïîëîæåíà îáùåèçâåñòíàÿôðàíöóçñêèõ áèîõèìèêîâ Æàêîáà è Ìîíî, ïðåäëîæåííàÿ åùå2â 1962 ã.

 äðóãèõ îáëàñòÿõ ìàòåìàòè÷åñêîé áèîëîãèè è áèîôèçèêè òàêæå èìååòñÿ áîëüøîå÷èñëî ìîäåëåé òàêîãî òèïà, íàïð., ïîëó÷èëè áîëüøóþ èçâåñòíîñòü ìîäåëè îñíîâàííûå íàôóíêöèè Õèëëà [127].Ñðåäè îòå÷åñòâåííûõ ðàáîò ìîæíî âûäåëèòü ìîäåëü ãåíåòè÷åñêîãîòðèããåðà ×åðíàâñêîãî è äð., êîòîðûå îòòàëêèâàëèñü íåïîñðåäñòâåííî îò ñõåì, ïðåäëîæåííûõÆàêîáîì è Ìîíî [128]:1=− 1 ,1 + 22=− 21 + 1(1.8)Äàííàÿ ìîäåëü äëÿ äâóõ êîíêóðèðóþùèõ ãåíîâ ïîêàçûâàåò êëàññè÷åñêèå òðèããåðíûåñâîéñòâà ïðè = 2, > 2.Äðóãîé ïîäõîä ê ìîäåëèðîâàíèþ äèíàìèêè íà îñíîâå âñå òîé æå òåîðèè ðåãóëÿòîðíûõãåíîâ ïðåäëîæèëè Ýíäðþ ßòñà, Ðîáèíà Öåëëàðäà è ßðîñëàâà Ñòàðêà [129].Êàê èçâåñòíî,îñíîâíûìè ôàêòîðàìè, íàïðàâëÿþùèì äèôôåðåíöèðîâêó â ñòîðîíó Th1 è Th2 ÿâëÿåòñÿIFN è IL-4, ñîîòâåòñòâåííî.Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî îíè íàïðàâëÿþò äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê ñïîìîùüþ êîíòðîëÿ ýêñïðåññèè âíóòðèêëåòî÷íûõ òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ T-bet è GATA3.Âîîáùå ãîâîðÿ, ñõåìà âçàèìîäåéñòâèÿ ðàçëè÷íûõ âíóòðè- è âíåêëåòî÷íûõ ôàêòîðîâäîñòàòî÷íî ñëîæíà, íî íåêîòîðûå èññëåäîâàòåëè ñ÷èòàþò, ÷òî åå ìîæíî ñâåñòè ê óïðîùåííîéñõåìå, êîãäà T-bet íàïðàâëÿåò äèôôåðåíöèðîâêó êëåòêè â Th1, à GATA-3 â Th2, è ïðè ýòîìT-bet è GATA-3 ÿâëÿþòñÿ âçàèìíûìè èíãèáèòîðàìè.Ðåçóëüòàòîì òàêèõ óïðîùåíèé ñòàëàñëåäóþùàÿ ñèììåòðè÷íàÿ ìàò.

ìîäåëü:)︂(︂111+ 1+ 1 ,˙1 = −1 + 1 1 + 11 + 1 1 + 2 /2(︂)︂221˙2 = −2 + 2 + 2+ 2 .2 + 22 + 2 1 + 1 /1Îäíàêî, ãîâîðÿ î äèôôåðåíöèðîâêå, íóæíî ó÷èòûâàòü, ÷òî âíóòðèêëåòî÷íûå ïðîöåññûäèôôåðåíöèðîâêè Ò-ëèìôîöèòîâ äî ñèõ ïîð èçó÷åíû íå äîñòàòî÷íî. Òàê ïîñëåäíèå îòêðûòèÿñóùåñòâîâàíèÿ íîâûõ ôåíîòèïîâ Ò-õåëïåðíûõ êëåòîê Th17, Treg, Th9, Th22 íàâîäÿò íàìûñëü î âîçìîæíîñòè åùå áîëüøåãî ÷èñëà ñîñòîÿíèé è î îãðàíè÷åííîñòè íàøåãî ïîíèìàíèÿôåíîìåíà äèôôåðåíöèðîâêè Ò-ëèìôîöèòîâ. ðåçóëüòàòå ñóùåñòâóþùèå ìîäåëè ïîêà íåìîãóò àäåêâàòíî îïèñûâàòü ðåàëüíûå èììóíîëîãè÷åñêèå ïðîöåññû.2Îäíà èç ãëàâíûõ èäåé ýòîé òåîðèè çàêëþ÷àåòñÿ â òîì,íåêîòîðûìè âåäóùèìè ãåíàìè-ðåãóëÿòîðàìè27÷òî äèôôåðåíöèðîâêà êëåòîê ðåãóëèðóåòñÿ1.8. Êîìïüþòåðíîåìîäåëèðîâàíèåñïîìîùüþìíîãîàãåíòíûõ ñèñòåìÌåòîä ìîäåëèðîâàíèÿ ñ ïîìîùüþìíîãî-àãåíòíûõ ñèñòåì(ÌÀÑ) äîâîëüíî ìîëîä, íîóæå ïðèîáðåë áîëüøóþ ïîïóëÿðíîñòü â òîì ÷èñëå è â ÌÈ.

Îñîáóþ ïðèâëåêàòåëüíîñòüîí ïðåäñòàâëÿåò â ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ âèçóàëèçèðîâàòü äèíàìèêó ïðîöåññîâ â äâó- èòðåõìåðíîì ïðîñòðàíñòâå.ÌÀÑ (îò àíãë.Ñèñòåìû íà îñíîâå àãåíòàMulti-agent systems) èëè, êàê èõ åùå íàçûâàþò,(Agent-based systems èëè Individual-based models) îòíîñÿòñÿ êèìèòàöèîííîìó ìîäåëèðîâàíèþ è áåðóò ñâîå íà÷àëî îò êëåòî÷íûõ àâòîìàòîâ.  ïîñëåäíååâðåìÿ èíòåðåñ ê òàêèì ìîäåëÿì âîçðîñ, â òîì ÷èñëå è â èììóíîëîãèè.Çäåñü ìû êðàòêîîïèøåì, ÷òî îíè èç ñåáÿ ïðåäñòàâëÿþò, è êàêîâî èõ èñïîëüçîâàíèå â ÌÈ.ÇàðîæäåíèåÌÀÑíà÷àëîñüñïîÿâëåíèÿêëåòî÷íûõ àâòîìàòîâ(ÊÀ).ÊÀîáû÷íîïðåäñòàâëÿåò ñîáîé äâóìåðíóþ (ðåæå òðåõìåðíóþ) ðåøåòêó, ñîñòîÿùóþ èç èäåíòè÷íûõêëåòîê-ÿ÷ååê.Êëåòêè íàõîäèòñÿ â îïðåäåëåííîì ñîñòîÿíèè, ïðè÷åì ýòî ñîñòîÿíèå ìîæåòìåíÿòüñÿ âî âðåìåíè (êîòîðîå çäåñü äèñêðåòíî) â ñîîòâåòñòâèè ñ óñòàíîâëåííûìè ïðàâèëàìè,îäèíàêîâûìè äëÿ âñåõ êëåòîê.

Ïðàâèëà, îáû÷íî, âû÷èñëÿþò ñîñòîÿíèå êëåòêè â ñëåäóþùèéìîìåíò âðåìåíè íà îñíîâå ñîñòîÿíèé ñìåæíûõ ñ íåé êëåòîê è åå ñàìîé â òåêóùèé ìîìåíò. Âïðîñòåéøåì ñëó÷àå êëåòêà èìååò òîëüêî äâà ñîñòîÿíèÿ 1 è 0, ôèçè÷åñêèé ñìûñë êîòîðûõ íàñûùåííàÿ è íèçêàÿ êîíöåíòðàöèè èññëåäóåìîãî îáúåêòà, à ïðàâèëà ïðåäñòàâëÿþò èçñåáÿ ôîðìóëû ìàòåìàòè÷åñêîé ëîãèêè.  áîëåå ñëîæíûõ ñëó÷àÿõ ñîñòîÿíèå ìîæåò îòðàæàòüêîíöåíòðàöèþ íåñêîëüêèõ ¾ñóáñòàíöèé¿, è íå òîëüêî â äèñêðåòíîì, íî è â âåùåñòâåííîìâèäå.Ïî ñóòè ÊÀ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íåêèé ñëîé ïëîòíî óïàêîâàííûõ è íå ñïîñîáíûõ êïåðåäâèæåíèþ îáúåêòîâ.

Òàêàÿ îñîáåííîñòü ÊÀ îïðåäåëÿåò ñïåöèôèêó èõ ïðèìåíåíèÿ â ÌÈ:îíè ïîêàçûâàþò õîðîøèå ðåçóëüòàòû ïðè îïèñàíèè ïðîöåññîâ, ïðîõîäÿùèõ â êëåòî÷íûõ ñëîÿõèëè äðóãèõ ñèñòåìàõ íåïîäâèæíûõ êëåòîê.Ñ óâåëè÷åíèåì âû÷èñëèòåëüíîé ìîùíîñòè êîìïüþòåðíîé òåõíèêè ñòàëè ïîÿâëÿòüñÿ ÌÀÑ,â êîòîðûõ ñâÿçè ìåæäó êëåòêàìè íå ôèêñèðîâàíû, íî ìîãóò ìåíÿòüñÿ ñî âðåìåíåì, âçàâèñèìîñòè îò âíóòðåííåãî ñîñòîÿíèÿ êëåòîê, êîòîðûå ñòàëè íàçûâàòüñÿ àãåíòàìè.Çäåñüêàæäûé àãåíò ýòî ñàìîñòîÿòåëüíûé îáúåêò, íàõîäÿùèéñÿ â äâóõ-, òðåõ- èëè áîëåå ìåðíîìïðîñòðàíñòâå, çà æèçíüþ êîòîðîãî (åãî ïåðåäâèæåíèÿìè, âñòðå÷åé ñ äðóãèìè îáúåêòàìè,âíóòðåííèìè èçìåíåíèÿìè) ñëåäèò âû÷èñëèòåëüíàÿ ñèñòåìà. Ïðè ýòîì îáùåå ÷èñëî àãåíòîâìîæåò èñ÷èñëÿòüñÿ ñîòíÿìè, òûñÿ÷àìè è áîëåå.Îäíî èç ãëàâíûõ äîñòîèíñòâ ÌÀÑ (è èõ ïîäòèïà ÊÈ) çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî, íàëàãàÿäîâîëüíî ïðîñòûå ïðàâèëà ïîâåäåíèÿ íà àãåíòû,ñëîæíûåñêà÷êà)(òàêíàçûâàåìûåñâîéñòâàâýìåðäæåíòíûåïîâåäåíèèâñåéíà âûõîäå ìîæíî ïîëó÷èòü äîâîëüíîîáðàçîâàííûåñèñòåìû.ò.

å.âðåçóëüòàòåÌÀÑêà÷åñòâåííîãîïîçâîëÿåòóâèäåòüòåýôôåêòû ñàìîîðãàíèçàöèè, êîòîðûå âîçíèêàþò ïðè âçàèìîäåéñòâèè áîëüøîãî ÷èñëà ïðîñòûõýëåìåíòîâ, è êîòîðûå î÷åíü ñëîæíî ïðåäñêàçàòü èñõîäÿ òîëüêî èç ñòðóêòóðû ýòèõ ýëåìåíòîâ[130].28 ìàòåìàòè÷åñêîé èììóíîëîãèè òàêèå ìîäåëè ÷àñòî íàçûâàþò(immunesimulator).Îíè,êàêïðàâèëî,ðàçðàáàòûâàþòñÿèììóííûìè èìèòàòîðàìèâêðóïíûõïðîåêòàõ,ïîëíîïðàâíûìè ó÷àñòíèêàìè ÿâëÿþòñÿ íå òîëüêî èììóíîëîãè è/èëè ìàòåìàòèêè,ïðîãðàììèñòû.ãäåíî èÍóæíî îòìåòèòü, ÷òî çäåñü áîëüøîå çíà÷åíèå èìååò ðàáîòà ïðîãðàììèñòà:îò òîãî, êàê îí ïîíèìàåò ïðîáëåìó, âî ìíîãîì çàâèñèò, êàêîâ áóäåò êîíå÷íûé ïðîäóêò, à ýòîìîæåò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ óðîâíÿ íàó÷íîñòè â òàêèõ ðàáîòàõ.

Ïðàâäà, ñ ÊÀ äåëî îáñòîèòãîðàçäî ëó÷øå èç-çà èõ ïðîñòîòû âñå ïðàâèëà (ò. å. çàêîíû) â íèõ ïîä ñèëó çàäàòü ñàìîìóèññëåäîâàòåëþ.Ê òîìó æå ñóùåñòâóåò áîëüøîå êîëè÷åñòâî ðàçëè÷íîãî ÏÎ (â òîì ÷èñëåè ñâîáîäíîãî), êîòîðîå ïîçâîëÿåò ñîçäàâàòü è èññëåäîâàòü òàêèå ìîäåëè ëþäÿì áåç îñîáûõïîçíàíèé â èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèÿõ.Íà äàííûé ìîìåíò óæå ñîçäàíî íåìàëî ïðîñòûõ è ñëîæíûõ èììóííûõ èìèòàòîðîâ çàäà÷(íàïð., ñì. íåïîëíûé ñèñòåìàòèçèðîâàííûé êàòàëîã, ïðåäñòàâëåííûé â [130]), êîòîðûå âåñüìàóñëîâíî ìîæíî ðàçäåëèòü íà äâå ãðóïïû: ïåðâûå îïèñûâàþò äèíàìèêó èììóííîé ñèñòåìûâ öåëîì, âòîðûå â ÷àñòíûõ ñëó÷àÿõ, íàïð., ïðè êàêèõ-òî êîíêðåòíûõ çàáîëåâàíèÿõ, èëèîïèñûâàþùèõ îòäåëüíûå ÷àñòè èììóííîé ñèñòåìû.Èììóííûå èìèòàòîðû ïåðâîãî òèïà ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé íåêèå óíèâåðñàëüíûå ìîäåëè íàâñå ñëó÷àè æèçíè. íèõ ïðåäñòàâëåíû îñíîâíûå ïîïóëÿöèè èììóííûõ êëåòîê (èõ ìîæåòáûòü íåñêîëüêî äåñÿòêîâ) è çàäàíû ïðàâèëà âçàèìîäåéñòâèÿ â âèäå ïàðàìåòðîâ, êîòîðûåèññëåäîâàòåëü ìîæåò ìåíÿòü, ðàññìàòðèâàÿ òàêèì îáðàçîì ñèñòåìó â ðàçëè÷íûõ óñëîâèÿõèëè äàæå ïðîâåðÿÿ ðàçëè÷íûå ãèïîòåçû.

Òàêæå â íåêîòîðûõ ìîäåëÿõ áûâàþò ïðåäñòàâëåíûðåöåïòîðû íà êëåòêàõ, ñèãíàëüíûå ìîëåêóëû (öèòîêèíû è ïð.)âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ.è ò.ï., âïëîòü äî èìèòàöèèÍåêîòîðûå èç òàêèõ ìîäåëåé èìåþòñÿ â ñâîáîäíîì äîñòóïåâ êà÷åñòâå óæå ãîòîâûõ ïîëüçîâàòåëüñêèõ ïðèëîæåíèé, íàïð., IMMSIM è SIMMUNE. IMMSIM [131] ñîçäàíà íà áàçå äâóìåðíîãî êëåòî÷íîãî àâòîìàòà.  íåé ïðåäñòàâëåíû îñíîâíûåñóáïîïóëÿöèè B- è Ò-êëåòîê.Ñ åå ïîìîùüþ ìîæíî ìîäåëèðîâàòü èììóííûé îòâåò ñðàçóíà íåñêîëüêî ðàçëè÷íûõ àíòèãåíîâ (ïîëüçîâàòåëü ñàì çàäàåò êîëè÷åñòâî è ñïåöèôè÷íîñòüêëîíîâ è àíòèãåíîâ).Íåäîñòàòêîì IMMSIM ìîæíî ñ÷èòàòü îòñóòñòâèå èíñòðóìåíòîââèçóàëèçàöèè ïðîñòðàíñòâåííîé äèíàìèêè ñèñòåìû âñå ðåçóëüòàòû ïðåäñòàâëåíû â âèäåãðàôèêîâ óñðåäíåííûõ êîíöåíòðàöèé êëåòîê.ïîçâîëÿþùèéìîäåëèðîâàòüèSIMMUNE [132] ýòî íàáîð èíñòðóìåíòîâ,âèçóàëèçèðîâàòüäèíàìèêóèììóííîéñèñòåìûíåñêîëüêèõ óðîâíÿõ íà÷èíàÿ îò ìîëåêóëÿðíîãî è êîí÷àÿ êëåòî÷íûì, ò.

Характеристики

Список файлов диссертации