Диссертация (1150807)
Текст из файла
ÑÀÍÊÒ-ÏÅÒÅÐÁÓÐÃÑÊÈÉ ÃÎÑÓÄÀÐÑÒÂÅÍÍÛÉ ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÍà ïðàâàõ ðóêîïèñèÓÄÊ 57:51-76ÊÓÇÍÅÖΠÑÅÐÃÅÉ ÐÎÌÀÍÎÂÈ×ÌÀÒÅÌÀÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÎÄÅËÜ ÈÌÌÓÍÍÎÃÎ ÎÒÂÅÒÀÑïåöèàëüíîñòü 05.13.18 ¾ìàòåìàòè÷åñêîå ìîäåëèðîâàíèå, ÷èñëåííûå ìåòîäû è êîìïëåêñû ïðîãðàìì¿Äèññåðòàöèÿ íà ñîèñêàíèå ó÷¼íîé ñòåïåíèêàíäèäàòà ôèçèêî-ìàòåìàòè÷åñêèõ íàóêÍàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü:ä.ì.í., ïðîô.Øèøêèí Â.È.Ñàíêò-Ïåòåðáóðã 2015Ïîñâÿùàåòñÿ âñåì ìîèì Ó÷èòåëÿì.2ÑîäåðæàíèåÂâåäåíèå1.........5Èììóííàÿ ñèñòåìà: îáçîð .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5Àêòóàëüíîñòü ðàáîòû. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8Öåëè, çàäà÷è, íîâèçíà . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9Îáçîð ëèòåðàòóðû..........................................................................121.1.Âèðóñíàÿ äèíàìèêà. . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121.2.Ïåðåêðåñòíîå ñâÿçûâàíèå . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151.3.Ïåðåäà÷à cèãíàëà ÷åðåç Ò-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181.4.Ïîñòðîåíèå ìîäåëåé èäèîòèïè÷åñêèõ ñåòåé211.5.Èññëåäîâàíèåïðèíöèïîâñïåöèôè÷íîãîÓñëîâèÿ ïîëíîòû ðåïåðòóàðà ðåöåïòîðîâ. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . .ðàñïîçíàâàíèÿñâîåãîè÷óæîãî.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1.6.Ïðîëèôåðàöèÿ êëåòîê. Àíàëèç CFSE-äàííûõ.. . . . . . . . . . . . . . . . . . .251.7.Äèôôåðåíöèðîâêà Th1/Th2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261.8.Êîìïüþòåðíîå ìîäåëèðîâàíèå ñ ïîìîùüþ ìíîãîàãåíòíûõ ñèñòåì . . . .
. . . .281.9.Îòå÷åñòâåííàÿ ìàòåìàòè÷åñêàÿ èììóíîëîãèÿ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .301.10. Íîâûå ïåðñïåêòèâû. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2.Ìîäåëü ïðîëèôåðàöèè íåîäíîðîäíîé êëåòî÷íîé ïîïóëÿöèè3.Ïðîöåññ ôîðìèðîâàíèÿ èììóííîé ïàìÿòè Ò-ëèìôîöèòîâ è åãî çàâèñèìîñòü îò÷èñëà ïðîéäåííûõ êëåòêàìè äåëåíèé .4.5.233.3.Ðåçóëüòàòû............................3337Îïèñàíèå ìîäåëè... . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3.2...37Ââåäåíèå...3.1...32. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü ãóìîðàëüíîãî èììóííîãî îòâåòà ..42. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .42. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .504.1.Ñõåìà îïèñûâàåìûõ ïðîöåññîâ.4.2.Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü.4.3.Çàêëþ÷åíèå............Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü èììóííîãî îòâåòà ïðè ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè..515.1.Ôàêòîðû ïàòîãåíåçà ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè .
. . . . . . . . . . . . . . . .515.2.Ìîäåëü. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .535.3.Îïðåäåëåíèå çíà÷åíèé ïàðàìåòðîâ è çàðàíåå çàäàííûõ ôóíêöèé . . . . . . . . .5835.4.Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ ïàòîãåíåçà ÑÊ . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .635.4.1.Çíà÷åíèå Th17 -òèïà èììóííîãî îòâåòà . . . . . . . . . . . . . . . . . . .635.4.2.Èññëåäîâàíèåäèíàìèêèôîðìèðîâàíèÿèììóííûõêîìïëåêñîâ:âçàèìîäåéñòâèå ñ ñèñòåìîé êîìïëèìåíòà . . . . . . . . . . . . . . . .
. .5.4.3.5.5.6.7.65Èññëåäîâàíèå äèíàìèêè ýëèìèíàöèè èììóííûõ êîìïëåêñîâ: çíà÷åíèåýðèòðîöåòàðíîãî ðåöåïòîðà CR1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66Çàêëþ÷åíèå . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü èììóííîãî îòâåòà....686.1.Ñõåìà îïèñûâàåìûõ ïðîöåññîâ . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .686.2.Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .706.3.Çàêëþ÷åíèå.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73×èñëåííûå ìåòîäû è ïðîãðàììíàÿ ðåàëèçàöèÿ ......................................757.1.Ïîñòàíîâêà çàäà÷è . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .757.2.Äèôôåðåíöèðîâàíèå ÎÄÓ757.3.Ðåøåíèå óðàâíåíèé â ÷àñòíûõ ïðîèçâîäíûõ7.4.Èíòåãðèðîâàíèå7.5.Ïðîãðàììíàÿ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76. . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76ðåàëèçàöèÿ:ñîçäàíèåêîìïëåêñàñðåäñòâäëÿïðîâåäåíèÿâèðòóàëüíûõ èññëåäîâàíèé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Çàêëþ÷åíèå.........................................78Ñïèñîê ðèñóíêîâ........................................80Ñïèñîê òàáëèö.........................................81.........................................82Ëèòåðàòóðà...77.4ÂâåäåíèåÄèññåðòàöèîííàÿ ðàáîòà ïîñâÿùåíà ïîñòðîåíèþ ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé,îïèñûâàþùèõöåíòðàëüíûåïðîöåññûèììóííîãîîòâåòàïðîëèôåðàöèþïîäðîáíî(äåëåíèå)èäèôôåðåíöèðîâêó (èçìåíåíèþ âíóòðåííèõ ñâîéñòâ) ãëàâíûõ êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû ëèìôîöèòîâ. äèññåðòàöèè èçëîæåíû ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ àâòîðîì âÑàíêò-Ïåòåðáóðãñêîì ãîñóäàðñòâåííîì óíèâåðñèòåòå ñ 2012 ïî 2015 ãîäû.Èììóííàÿ ñèñòåìà: îáçîð îñíîâå ñîâðåìåííîé èììóíîëîãèè ëåæèòêëîíàëüíî-ñåëåêöèîííàÿ òåîðèÿ, ñîçäàííàÿ Ô.Áåðíåòîì íà îñíîâå êàê ñâîèõ èäåé, òàê è èäåé Í.
Åðíå, Äæ. Ëåäåðáåðãà è Ä. Òîëìåéäæà [1].Ñóòü å¼ çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî èììóííàÿ ñèñòåìà ðàñïîçíàåò íà ìîëåêóëÿðíîì óðîâíåîïàñíûå äëÿ îðãàíèçìà ñòðóêòóðû, íàçûâàåìûåàíòèãåíîì.Èíà÷å ãîâîðÿ, îíà ðàñïîçíàåòãåíåòè÷åñêè ÷óæåðîäíûé ìàòåðèàë, à òàêæå èçìåíåííûé ñâîé (íàïðèìåð, ðàêîâûå îïóõîëè).Ãëàâíûì èíñòðóìåíòîì îñóùåñòâëåíèÿ ýòîé ôóíêöèè ÿâëÿåòñÿ ñîçäàíèåêëîíîâèììóííûõ êëåòîê, ò.å.êîíêðåòíîãî àíòèãåíà.ñïåöèôè÷åñêèõãðóïï êëåòîê, ¾íàñòðîåííûõ¿ íà îïðåäåëåíèå êàêîãî-òîÂñåãî â îðãàíèçìå ñóùåñòâóåò îãðîìíîå ìíîæåñòâî òàêèõ êëîíîâðàçíîé ñïåöèôè÷íîñòè, ïîçâîëÿþùèõ ¾ðàñïîçíàòü¿ ïðàêòè÷åñêè ëþáîé âîçìîæíûé àíòèãåí,êðîìå ñâîåãî ñîáñòâåííîãî (÷òîáû íå íà÷àòü âîéíó ñ ñîáñòâåííûé îðãàíèçìîì).Êàê ñîçäà¼òñÿ òàêîé ðåïåðòóàð (ò.å.
ðàçíîîáðàçèå) êëîíîâ? Óïðîùåííî ñõåìà ìîæåò áûòüïðåäñòàâëåíà ñëåäóþùèì îáðàçîì: èçíà÷àëüíî èììóííàÿ ñèñòåìà ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãîãåíåòè÷åñêèêîòîðûåîáóñëîâëåííîãîçàòåìïðîõîäÿòìåõàíèçìàîòáîð,ñîçäà¼òçàêëþ÷àþùèéñÿêëîíûââñåâîçìîæíîéòîì,÷òîêëîíû,ñïåöèôè÷íîñòè,ñïåöèôè÷íûåêñîáñòâåííûì çäîðîâûì òêàíÿì, óíè÷òîæàþòñÿ.àäàïòèâíûì (èëè ïðèîáðåòåííûì) èììóíèòåòîì,â îðãàíèçìå ñóùåñòâóåò åù¼ ñèñòåìà âðîæäåííîãî (èëè åñòåñòâåííîãî) èììóíèòåòà.Âîñíîâå ó÷åíèÿ î âðîæäåííîì èììóíèòåòå ëåæèò ôàãîöèòàðíàÿ òåîðèÿ È.È. Ìå÷íèêîâà,Ïîìèìî îïèñàííîé ñèñòåìû, íàçâàííîéñóùåñòâåííîðàçâèòàÿèðàñøèðåííàÿâïîñëåäíèåäåñÿòèëåòèÿáëàãîäàðÿòðóäàìèììóííûõêëåòîêC.A.
Janeway, R. Medzhitov è J. Hoffmann [2].Ñîãëàñíîäàííîéòåîðèèíàïîâåðõíîñòèñïåöèàëèçèðîâàííûõâðîæäåííîãî èììóíèòåòà (ìîíîöèòîâ/ìàêðîôàãîâ, íåéòðîôèëîâ è äð.), à òàêæå (â ìåíüøåéñòåïåíè) ïðàêòè÷åñêè íà âñåõ êëåòêàõ îðãàíèçìà ñóùåñòâóþò ò.í.ðåöåïòîðûîáðàç-ðàñïîçíàþùèå(pattern recognition receptors, PRR). Äàííûå ðåöåïòîðû ñïîñîáíû î÷åíü ÷óòêî5ðàçëè÷àòü ïàòîãåííûå îðãàíèçìû íå òîëüêî ïî îòäåëüíûõ èõ áåëêàì, íî è ïî èõ ñîâîêóïíîñòè ïî õàðàêòåðíûì äëÿ ñïåöèôè÷åñêîãî ïàòîãåíà ìîëåêóëÿðíûì îáðàçàì (pathogen-associatedmolecular patterns,PAMP) [3].Ïîñëå òîãî,êàê ïàòîãåí îïîçíàí,èììóíèòåòà åñòåñòâåííî ïûòàþòñÿ åãî óíè÷òîæèòü.óðîâíåì îáîðîíû.êëåòêè âðîæäåííîãîÄàííàÿ ñèñòåìà ÿâëÿåòñÿ ïåðâûìÅñëè ïàòîãåí íå óäàåòñÿ ïîäàâèòü ñèëàìè âðîæäåííîãî èììóíèòåòà, òîâ áîðüáó âñòóïàåò èììóíèòåò àäàïòèâíûé.Îáå ñèñòåìû ìåæäó ñîáîé æåñòêî ñâÿçàíû, âçàèìíî äîïîëíÿþò äðóã äðóãà, è ñèñòåìàâðîæäåííîãî èììóíèòåòà ïî÷òè âñåãäà ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìîé ïëàòôîðìîé äëÿ ðàçâèòèÿàäàïòèâíîãî èììóííîãî îòâåòà.èñòî÷íèêàèíôîðìàöèèäëÿÊëåòêè âðîæäåííîãî èììóíèòåòà âûñòóïàþò â êà÷åñòâåêëåòîêàäàïòèâíîãîèììóíèòåòà.Çàõâàòûâàÿïàòîãåííûåîðãàíèçìû è ñòðóêòóðû îíè ïåðåìåùàþòñÿ â öåíòðû ðàçâèòèÿ àäàïòèâíîãî èììóííîãî îòâåòà(ëèìôîóçëû, ñåëåç¼íêó è äð.), äðîáÿò çàõâà÷åííûé ìàòåðèàë íà íåáîëüøèå ìîëåêóëÿðíûåôðàãìåíòû, êîòîðûå çàòåì ïðåäñòàâëÿþò äëÿ àíàëèçà êëåòêàì àäàïòèâíîãî èììóíèòåòà.Ïðîöåññ ýòîò íàçûâàåòñÿêëåòêàìè.ïðåçåíòàöèåé àíòèãåíà, à ñàìè êëåòêè àíòèãåí ïðåçåíòèðóþùèìèÑèñòåìà àäàïòèâíîãî èììóíèòåòà èìååò äîâîëüíî ñëîæíóþ ñòðóêòóðó, èìåþùóþ öåëüþðàçâèòèå ðàçëè÷íûõ ôîðì èììóííîãî îòâåòà (íàèáîëåå ïîäõîäÿùèõ ê êîíêðåòíîìó ïàòîãåíó). êà÷åñòâå î÷åíü ãðóáîé êëàññèôèêàöèè ìîæíî âûäåëèòü äâå îñíîâíûõ ôîðìû àäàïòèâíîãîèììóíèòåòà:Ïðèêëåòî÷íóþ è ãóìîðàëüíóþ (õèìè÷åñêè îáóñëîâëåííóþ).ðàçâèòèèêëåòî÷íîãîñòàíîâÿòñÿ ñïåöèôè÷íûåÒñèììóííîãîëèìôîöèòûîòâåòàîñíîâíûìè(èëè èíà÷åäåéñòâóþùèìèëèöàìèCD8+ Ò-êèëëåðíûå êëåòêè).Îíèíàõîäÿò çàðàæåííûå êëåòêè îðãàíèçìà è óíè÷òîæàþò èõ (äëÿ ÷åãî ó Ò-êèëëåðîâ èìååòñÿáîëüøîé àðñåíàë ñðåäñòâ).Îñíîâíûìè äåéñòâóþùèìè ëèöàìè ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà ÿâëÿþòñÿ ñïåöèôè÷íûåB-ëèìôîöèòû(èíà÷åïëàçìîöèòû):îíè ñåêðåòèðóþò â áîëüøîì êîëè÷åñòâåàíòèòåëà áåëêè, êîòîðûå, ïðîíèêàÿ âî âñå óãîëêè îðãàíèçìà, ïðèëåïëÿþòñÿ ê èìåþùèì àíòèãåíêëåòêàì èëè ìèêðîîðãàíèçìàì è óíè÷òîæàþò èõ èëè ñïîñîáñòâóþò èõ óíè÷òîæåíèþ ñèëàìèâðîæäåííîãî èììóíèòåòà. íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ Â-ëèìôîöèòû ìîãóò âûñòóïàòü â êà÷åñòâåàíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùèõ êëåòîê íàðàâíå ñ êëåòêàìè âðîæäåííîãî èììóíèòåòà (à èíîãäà äàæåâìåñòî íèõ). öåëîì âñåìè ïðîöåññàìè àäàïòèâíîãî è, ÷àñòè÷íî, âðîæäåííîãî èììóíèòåòà óïðàâëÿþòñïåöèôè÷íûåÒh ëèìôîöèòû(èíà÷åCD4+ Ò-õåëïåðíûå êëåòêè).Ò-õåëïåðû îïðåäåëÿþò,êàêîé òèï èììóííîãî îòâåòà íàèáîëåå ïîäõîäèò â êîíêðåòíîì ñëó÷àå, è êîîðäèíèðóþòðàçâèòèå èììóííîãî îòâåòà ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë èíòåðëåéêèíû).Öèòîêèíûöèòîêèíîâ (èíà÷åïðåäñòàâëÿþò ñîáîé íåáîëüøèå ìîëåêóëû áåëêîâîé ïðèðîäû.ìîìåíò íàóêå èçâåñòíû íåñêîëüêî ñîòåí ðàçëè÷íûõòèïîâöèòîêèíîâ.Íà äàííûéËþáàÿ êëåòêàîðãàíèçìà, â îñîáåííîñòè èììóíîêîìïåòåíòíàÿ êëåòêà, èìååò íà ñâîåé ìåìáðàíå îãðîìíîå÷èñëî ðàçëè÷íûõ ðåöåïòîðîâ ê öèòîêèíàì è ñàìà ñïîñîáíà ïðîèçâîäèòü íåìàëîå èõ ÷èñëî.Ïðè ýòîì, êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íûõ àêòèâàöèîííûõ ñâÿçåé, âîñïðèÿòèå6Ðèñóíîê 1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
