Диссертация (1150807), страница 8
Текст из файла (страница 8)
å.òðàäèöèÿõ ñèñòåìíîãî ïîäõîäà.ñðàçóíàâ ëó÷øèõSIMMUNE îáëàäàåò ñðàçó íåñêîëüêèìè èíñòðóìåíòàìèâèçóàëèçàöèè äëÿ ðàçíûõ öåëåé, â òîì ÷èñëå äëÿ âèçóàëèçàöèè äâóìåðíîé è òðåõìåðíîéäèíàìèêè ñèñòåìû.Íàãëÿäíîñòü îïèñàííûõ ñèìóëÿòîðîâ ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ âïåäàãîãè÷åñêèõ öåëÿõ [98]. Îäíàêî ïðèìåíåíèå èõ â òåîðåòè÷åñêîé èììóíîëîãèè ÿâëÿåòñÿñêîðåå èñêëþ÷åíèåì, ÷åì ïðàâèëîì.
Ïðîáëåìà òàêèõ ìîäåëåé çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî â íèõîïèñûâàþòñÿ ñîòíè, à òî è òûñÿ÷è ðåàêöèé ðàçëè÷íîãî òèïà, ïðèíöèïèàëüíàÿ ñòîðîíà êîòîðûõäî ñèõ ïîð èçó÷åíà íå ïîëíîñòüþ. Èññëåäîâàíèÿ, ïîñâÿùåííûå ïîèñêó òî÷íûõ ôèçè÷åñêèõçàêîíîâ ýòèõ ðåàêöèè,äî íåäàâíåãî âðåìåíè áûëè äîâîëüíî ðåäêèìè èç-çà ñëîæíîñòèïðîâåäåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ îïûòîâ è èíòåðïðåòàöèè èõ äàëåêî íå îäíîçíà÷íûõ ðåçóëüòàòîâ.29Îäíàêî ðàçâèòèå ìàòåìàòè÷åñêîé èììóíîëîãèè ñòèìóëèðîâàëî è íîâûå ýêñïåðèìåíòàëüíûåèññëåäîâàíèÿ. Òàê â ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâèëîñü ìíîæåñòâî ðàáîò, ïîñâÿùåííûõ íàõîæäåíèþêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ñàìûõ ðàçíûõ èììóííûõ ðåàêöèé, íî ïîêà ýòîãî ñëèøêîì ìàëî,÷òîáû ðåøèòü óêàçàííóþ ïðîáëåìó. êîíòåêñòå âûøåñêàçàííîãî ãîðàçäî áîëüøèå ïåðñïåêòèâû èìåþò ñèñòåìû âòîðîãî òèïà óçêîñïåöèàëèçèðîâàííûå, ïðåäíàçíà÷åííûå äëÿ èçó÷åíèÿ êîíêðåòíîé ïðîáëåìû.
Äîñòàòî÷íîïîëíî îïèñûâàÿ íàøå òåêóùåå çíàíèå êîíêðåòíîé ïðîáëåìû, îíè ïîçâîëÿþò âçãëÿíóòü íà íååïî-íîâîìó è çàäàòü íîâûå íàïðàâëåíèÿ èññëåäîâàíèé.Ñðåäè òàêèõ ÌÀÑ ìîæíî âûäåëèòüòàê íàçûâàåìûå èìèòàòîðû áîëåçíåé (ìîäåëè ÂÈ×, òóáåðêóëåçà, äðóãèõ âèðóñíûõ áîëåçíåé,ðàêà, àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé); ìîäåëè, èçó÷àþùèå çàêîíû âçàèìîäåéñòâèÿ êëåòîê (íàïð.,äèíàìèêó ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé â ëèìôîóçëå, â òèìóñå, â çàðîäûøåâûõ öåíòðàõ, âïåðèôåðè÷åñêîé òêàíè è ò.ï.); äèíàìèêó àêòèâàöèè ðåöåïòîðîâ íà ïîâåðõíîñòè êëåòîê (íàïð.,ôîðìèðîâàíèå èììóíîëîãè÷åñêîãî ñèíàïñà); äèíàìèêó îïèñàííîãî âûøå ïðîñòðàíñòâà ôîðìè èäèîòèïè÷åñêèõ ñåòåé;Áàíêñ è äð.èñïîëüçîâàëè ÌÀÑ, îïèñûâàþùóþ ïîïóëÿöèþäåëÿùèõñÿ êëåòîê, äëÿ ñîçäàíèÿ ìàññèâà ¾âèðòóàëüíûõ¿ CFSE-äàííûõ, íà êîòîðûõ çàòåìïðîâåðÿëèñü ðàçëè÷íûå ìàòåìàòè÷åñêèå ìîäåëè ïî èíòåðïðåòàöèè òàêèõ äàííûõ [104].
Áîëååïîäðîáíóþ èíôîðìàöèþ ìîæíî íàéòè â îáçîðàõ [98, 130, 133135]. öåëîì ó èììóííûõ èìèòàòîðîâ íà áàçå ÌÀÑ èìååòñÿ ðÿä íåäîñòàòêîâ. Ýòî, âî-ïåðâûõ,íåäîñòàòî÷íàÿ ðàçâèòîñòü ñðåäñòâ àíàëèòè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ÌÀÑ, ÷òî î÷åíü çàòðóäíÿåò,à èíîãäà è âîâñå äåëàåò íåâîçìîæíûì âûäåëåíèå êëþ÷åâûõ ôàêòîðîâ èññëåäóåìîãî ïðîöåññàèëè ÿâëåíèÿ (ñåé÷àñ âåäóòñÿ àêòèâíûå ïîïûòêè ðåøèòü ýòó ïðîáëåìó). Âî-âòîðûõ, ïðîáëåìàâåðèôèêàöèè ðåçóëüòàòîâ,ò.
å.÷àñòî èìåþùàÿ ìåñòî íåâîçìîæíîñòü âîñïðîèçâåäåíèÿêîíêðåòíîãî îïûòà äðóãèìè èññëåäîâàòåëÿìè.Ýòî ñâÿçàíî ñ òåì,÷òî çà÷àñòóþ ñàìèêîìïüþòåðíûå ïðîãðàììû èìåþò òàêîé ñëîæíûé êîä, ÷òî íåâîçìîæíî èõ èñ÷åðïûâàþùååîïèñàíèå, à, ñëåäîâàòåëüíî, è âîñïðîèçâåäåíèå èäåíòè÷íîãî èììóííîãî èìèòàòîðà. Âûõîä èçäàííîé ñèòóàöèè Áàóýð è äð.
âèäÿò â ñîçäàíèè ñòàòè÷íûõ âåðñèé ìîäåëåé, ñîîòâåòñòâóþùèõêîíêðåòíîé ïóáëèêàöèè è äîñòóïíûõ ïóáëè÷íî, à òàêæå â ñîáëþäåíèè íàó÷íîé ñòðîãîñòè,ò. å.ïàðàìåòðûìîäåëèäîëæíûèìåòüðåàëüíûéôèçè÷åñêèéñìûñë,àñàìàìîäåëüäîëæíà áûòü óñòðîåíà òàê, ÷òîáû ñóùåñòâîâàëà ðåàëüíàÿ âîçìîæíîñòü ïðîâåñòè àíàëîãè÷íûåáèîëîãè÷åñêèåîïûòû[98].Äðóãèìïîäõîäîìèñ÷åðïûâàþùåå ìàòåìàòè÷åñêîå îïèñàíèå ìîäåëè.êðåøåíèþýòîéïðîáëåìûÿâëÿåòñÿÒàêîé ïîäõîä ðåàëèçóåòñÿ, íàïð., âðàáîòàõ èòàëüÿíñêèõ è ðîññèéñêèõ èññëåäîâàòåëè [136, 137].1.9. Îòå÷åñòâåííàÿ ìàòåìàòè÷åñêàÿ èììóíîëîãèÿ íàøåé ñòðàíå íà÷èíàÿ ñ 1970-õ ãã.âåëèñü àêòèâíûå èññëåäîâàíèÿ â îáëàñòè ÌÈ,â êîòîðûõ ïðèíèìàëè ó÷àñòèÿ ðàçëè÷íûå íàó÷íûå êîëëåêòèâû.Îäíà èç ïåðâûõ â ÑÑÑÐðàáîò ïî ìîäåëèðîâàíèþ èììóíèòåòà ïðèíàäëåæèò À.Ì.
Ìîë÷àíîâó [138]. Îäíîâðåìåííî ñíèì ñâîè ïåðâûå èññëåäîâàíèÿ â ýòîé îáëàñòè ïðîâîäÿò Í. Ñòåïàíîâà è Î.À. Ñìèðíîâà[139], ñïåöèàëèñòû ïî ìàòåìàòè÷åñêîìó ìîäåëèðîâàíèþ â áèîôèçèêå.30Ìàòåìàòè÷åñêàÿèììóíîëîãèÿ âõîäèò â êðóã èíòåðåñîâ Î.À. Ñìèðíîâîé è ïî ñåé äåíü â ÷àñòíîñòè åþïðîâåäåíû ãëóáîêèå èññëåäîâàíèÿ ïî ìîäåëèðîâàíèþ âîçäåéñòâèÿ ðàäèàöèè íà èììóííóþñèñòåìó è ðàçâèòèÿ â ñâÿçè ñ ýòèì àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé [140].Ñ 70-õ ãã.òàêèìè èññëåäîâàíèÿìè àêòèâíî çàíèìàëñÿ Ã.È. Ìàð÷óê, êîòîðûé îñíîâàëöåëóþ øêîëó ìàòåìàòè÷åñêîãî ìîäåëèðîâàíèÿ â èììóíîëîãèè.Îñíîâíàÿ öåëü, êîòîðóþïåðåä ñîáîé ñòàâèë ó÷åíûé, çàêëþ÷àëàñü â îïèñàíèè èììóííîé ñèñòåìû èïðåäñêàçàíèèèñõîäîâ âçàèìîäåéñòâèÿ ïàòîãåíîâ è îðãàíèçìà ÷åëîâåêà (èëè æèâîòíîãî) [141],âðåìÿ, êàê òðàäèöèîííî íà ÌÈ ñìîòðÿò êàê íà èíñòðóìåíò äëÿñèñòåìû.èññëåäîâàíèÿâ òîèììóííîéÏåðâàÿ ðàáîòà Ã.È.
Ìàð÷óêà, ïîñâÿùåííàÿ ìîäåëèðîâàíèþ èììóííîãî îòâåòà,áûëà íàïå÷àòàíà â 1975 ã., îäíàêî ñâîè èññëåäîâàíèÿ â ýòîì íàïðàâëåíèè îí íà÷àë óæåâ 1973 ã. [142].Ã.È. Ìàð÷óêîì, åãî ñîðàòíèêàìè è ó÷åíèêàìè (Ñ.Ì. Çóåâ, Ã.À. Áî÷àðîâ,À.À. Ðîìàíþõà,Ñ.Ã. Ðóäíåâ è äð.)áûëè ñîçäàíû ãëóáîêî ïðîðàáîòàííûå áàçîâàÿ èóíèâåðñàëüíàÿ ìîäåëè èììóííîãî îòâåòà (ñì. [42, 141144] è äð.), à òàêæå áûëè ðàçâèòûíîâûå íàïðàâëåíèÿ â ÌÈ: èññëåäîâàíèåì âîçðàñòíûõ èçìåíåíèé èììóííîé ñèñòåìû [145],èçìåðåíèå ýíåðãåòè÷åñêèõ çàòðàò îðãàíèçìà â õîäå èììóííîãî îòâåòà [146]; íà äàííûé ìîìåíòâåäóòñÿ àêòèâíûå ðàáîòû ïî èññëåäîâàíèþ äèíàìèêè ÂÈ×, ïðîëèôåðàöèè Ò-ëèìôîöèòîâ èäð. [41, 104, 107, 118, 119, 147].Íèæå ïðèâåäåíà óíèâåðñàëüíàÿ ìîäåëü èììóííîãî îòâåòà ïî Ìàð÷óêó:Îðãàí-ìèøåíü˙ = + − − ( * − − ()),˙ = ( * − − ()) − − ,˙ = + − (),T-êëåòî÷íûé èììóííûé îòâåò˙ = (* − ) − ,(︀)︀˙ = () ( − )( − ) − − + (* − )(︀)︀˙ = () ( − ) ( − )( − ) − − + ( * − ),Ãóìîðàëüíûé èììóíèòåò(︀)︀˙ = () ( − ) ( − ) − − + (* − ),(︀)︀˙ = () ( − ) ( − )( − ) − + ( * − ),˙ = () ( − ) ( − )( − ) + ( * − ),˙ = − − .Åñòåñòâåííûé èììóíèòåò ïðè áàêòåðèàëüíîé èíôåêöèè˙ = − () − ℎ * [− ]˙ = − 1 () + ( * − )˙ = − 2 ℎ * + ( * − ).31Ñðåäè äðóãèõ èññëåäîâàòåëåé, âíåñøèõ âêëàä â ðàçâèòèå ÌÈ â íàøåé ñòðàíå íóæíîîòìåòèòü Ì.Â.
Âîëüêåíøòåéíà, Â.Ì. Ãëóøêîâà, Á.Ô. Äèáðîâà, Ì.È. Ëåâè, Ì.À. Ëèôøèöà,Ð.Â. Ïåòðîâà è äð. [148150]. ïîñëåäíèå äåñÿòèëåòèÿ èññëåäîâàíèÿ ïî ÌÈ ïðîâîäÿò È.À. Ãàéíîâà, Å.Ì. Æèòêîâà,Î.Ã. Èñàåâà, È.Ä. Êîëåñèí, Â.À. Êóçíåöîâ, Â.À. Ëèõîøâàé, Þ.Ï. Ëóãîâñêàÿ, Ò.Á. Ëóçÿíèíà,Ê.Â. Ïåñêîâ, Ì.À. Õàíèí, Ò.Ì. Õëåáîäàðîâà, Â.È. ×åðåøíåâ, Å.À. Øàâëþãèí è äð. [36, 117,151160].1.10. Íîâûå ïåðñïåêòèâûÎäíà èç îñíîâíûõ ïðîáëåì ÌÈ äåôèöèò êà÷åñòâåííûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ íà÷èíàåò ðàçðåøàòüñÿ, ò. ê.
â ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå âîçíèê öåëûé ðÿä íîâûõ èçìåðèòåëüíûõin vivo [134, 161164]. Íàïðèìåð,ìíîãî-ôîòîííàÿ ìèêðîñêîïèÿ (Multi-photon microscopy) è åå ïîäòèï äâóõôîòîííàÿìèêðîñêîïèÿ, ïîçâîëÿþò ñòðîèòü äèíàìè÷åñêóþ òðåõìåðíóþ êàðòèíó òêàíåé è îðãàíîâ in vivoìåòîäîâ, ïîçâîëÿþùèõ äåëàòü àíàëèçû âûñîêîãî êà÷åñòâàñ òî÷íîñòüþ äî 30 íì è äëèòåëüíîñòüþ â íåñêîëüêî ìèíóò (âðåìÿ èçìåðåíèé îãðàíè÷åíî, ò. ê.âîçíèêàåò ýôôåêò çàñâå÷èâàíèÿ) [161].Ôëóîðèñöåíòíî-ðåçîíàíñíàÿ ýíåðãåòè÷åñêàÿ ïåðåäà÷à(fluorescence resonance energy transfer,FRET) - ïîçâîëÿåò íàáëþäàòü çà ïåðåäâèæåíèåìïîìå÷åííûõ áåëêîâ â æèâîé êëåòêå ñ òî÷íîñòüþ äî 10 íì, áëàãîäàðÿ ÷åìó óäàåòñÿ ïðîñëåäèòüäèíàìèêó èõ ñâÿçûâàíèÿ è îïèñàòü íåêîòîðûå ñèãíàëüíûå ïóòè [134, 165].
Ðåíòãåíîãðàôèÿ,ìàãíèòî-ðåçîíàíñíàÿìèêðîóðîâíÿ.òàìîãðàôèÿèóëüòðàçâóêîâàÿäèàãíîñòèêàòàêæåÐàçðàáîòàí íîâûé êëàññ ïîëèìåðíûõ âåùåñòâ ôëþîðèñöèðóþùèé â âîëíîâîì ñïåêòðå ðàçëè÷íîé äëèíû.ðàñøèðèëèñüêâàíòîâûå òî÷êè,äîÏðèñîåäèíåíèå ê íèì àíòèãåí-ñïåöèôè÷åñêèõ ëèãàíäîâ òîæå ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ öåëÿõ.Îïèñàííûå ìåòîäû îòêðûâàþò íîâûå, íåìûñëèìûå ðàíåå âîçìîæíîñòè äëÿ èññëåäîâàíèé,â òîì ÷èñëå è â îáëàñòè ÌÈ.  êà÷åñòâå ïðèìåðà ìîæíî ïðèâåñòè ðàáîòó Beaucheminet al.
[166], ãäå, îñíîâûâàÿñü íà äàííûõ äâóõ-ôîòîííîé ìèêðîñêîïèè îòäåëüíîãî ó÷àñòêàëèìôîóçëà, àâòîðû ïîñòðîèëè ÌÀÑ, áëàãîäàðÿ êîòîðîé ñìîãëè îöåíèòü ãëîáàëüíóþ êèíåòèêóÒ-êëåòîê âî âñåì ëèìôîóçëå.Çàòðîíóòûå çäåñü òåìû ýòî ëèøü ìàëàÿ ÷àñòü íàïðàâëåíèé ÌÈ, ðàçíîîáðàçèå êîòîðûõçà ïîñëåäíèå äåñÿòü ëåò çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èëîñü è ïîêðûâàåò áîëüøèíñòâî àêòóàëüíûõíàïðàâëåíèé ñîâðåìåííîé èììóíîëîãèè.Áîëüøîå ÷èñëî ðàáîò ñâÿçàíû ñ ïîñòðîåíèåììîäåëåé îïóõîëåé (íàïð., [152, 167169]), îòäåëüíî èññëåäóþòñÿ CD4+è CD8+èììóííûéîòâåò, ñåëåêöèÿ â òèìóñå, ìèãðàöèÿ ðàçëè÷íûõ òèïîâ èììóííûõ êëåòîê, âçàèìîäåéñòâèÿâ ëèìôîóçëå è ò.
ä.Èìåþòñÿ äåñÿòêè îáçîðîâ,ìîíîãðàôèé,ñáîðíèêîâ:ïîìèìî óæåóïîìÿíóòûõ ìîæíî ðåêîìåíäîâàòü [102, 129, 170174]; 184-é òîì Journal of Computationaland Applied Mathematics çà 2005 ã.ïîñâÿùåí ÌÈ; â ÑØÀ ïåðèîäè÷åñêè îðãàíèçóþòñÿìåæäóíàðîäíûå êîíôåðåíöèè ïî ñèñòåìíîé èììóíîëîãèè (Ñàíòà-Ôå, 2010, 2014).32Ãëàâà 2.Ìîäåëü ïðîëèôåðàöèè íåîäíîðîäíîéêëåòî÷íîé ïîïóëÿöèèÏðîöåññû ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûìè ôàêòîðàìèâ ðåàëèçàöèè èììóííîãî îòâåòà íà ïàòîãåí è ôîðìèðîâàíèè èììóííîé ïàìÿòè.ïðîëèôåðàöèÿèäèôôåðåíöèðîâêàïðåäñòàâëÿþòñîáîéåäèíûéíåðàçðûâíûéÎáû÷íîïðîöåññ,äîâîëüíî ïðîòÿæåííûé ïî âðåìåíè. Ïðè èììóííîì îòâåòå ïðîëèôåðàöèÿ è äèôôåðåíöèðîâêàëèìôîöèòîâ ìîæåò äëèòüñÿ îò íåñêîëüêèõ ÷àñîâ äî íåñêîëüêèõ ñóòîê íà óðîâíå îäíîéêëåòêè è îò íåñêîëüêèõ ñóòîê äî ìíîãèõ ìåñÿöåâ íà óðîâíå êëåòî÷íîé ïîïóëÿöèè. õîäåäèôôåðåíöèðîâêè êàæäàÿ îòäåëüíàÿ êëåòêà ïðîõîäèò íåñêîëüêî ñòàäèé ñîçðåâàíèÿ, íà êàæäîéèç êîòîðûõ ìåíÿåòñÿ êàê ïðîôèëü ñèíòåçèðóåìûõ åþ ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë, òàê è íàáîððåöåïòîðîâ íà åå ïîâåðõíîñòè [2].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
