Диссертация (1150807), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Âèðóñíàÿ äèíàìèêàÍàèáîëüøóþ èçâåñòíîñòü ïîëó÷èëè èññëåäîâàíèÿ äèíàìèêè âèðóñíûõ èíôåêöèé. Âîò êàêîïèñûâàëà â 1998 ã. ïðîáëåìó èììóíîëîã-ýêñïåðèìåíòàòîð Ïåíåëîïà Ìîðýë: ¾Â ïîñëåäíèåãîäû îáëàñòüþ èíòåíñèâíûõ èññëåäîâàíèé áûëà ðàçðàáîòêà ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé ÂÈ×èíôåêöèè ... Èíôåêöèÿ õàðàêòåðèçóåòñÿ äëèòåëüíîé ñêðûòîé ôàçîé ñ íèçêèì óðîâíåì âèðóñàâ êðîâè, ïðè êîòîðîé ÷èñëåííîñòü CD4+ Ò-êëåòîê ëèáî îñòàåòñÿ ñòàáèëüíûì, ëèáî ñíèæàåòñÿäîñòàòî÷íî ìåäëåííî; çàòåì ñëåäóåò ïîâûøåíèå óðîâíÿ âèðóñà ñ îäíîâðåìåííûì áûñòðûìïàäåíèåì ÷èñëà CD4+ Ò-êëåòîê è ðàçâèòèåì ÑÏÈÄà.Òàêîé ñòðàííûé ôåíîìåí ñòàâèë âòóïèê êàê èììóíîëîãîâ, òàê è âèðóñîëîãîâ, è èñïîëüçîâàíèå ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé ñòàëîñðåäñòâîì óãëóáëåíèÿ íàøåãî ïîíèìàíèÿ ýòîé èíôåêöèè¿ [14].12 1990 ã.M.
Nowak â íåáîëüøîé çàìåòêå [15] âûäâèãàåò ãèïîòåçó î òîì, ÷òî ìóòàöèèÂÈ× ïðîèñõîäÿò â ðåçóëüòàòå îøèáîê ïðè îáðàòíîé òðàíñêðèïöèè âèðóñíîé ÐÍÊ, ïðè ýòîìñ ïîìîùüþ ìåòîäîâ òåîðèè âåðîÿòíîñòè àâòîð äåëàåò ïðèáëèçèòåëüíûå îöåíêè ñêîðîñòèýòèõ ìóòàöèé.Ýòà ðàáîòà ñòàëà ïðè÷èíîé ïðîâåäåíèÿ ñïåöèàëüíûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõèññëåäîâàíèé, ïîñâÿùåííûõ èçìåðåíèþ ôàêòè÷åñêîé ñêîðîñòü ìóòàöèé, êîòîðàÿ ñîãëàñíîMansky ñ ñîàâò. (1995) [16] îêàçàëàñü â 20 ðàç íèæå, à ñîãëàñíî Huang è Wooley (2005) [17] â5 ðàç íèæå òåîðåòè÷åñêèõ ðàñ÷åòîâ Nowak.Äàëåå Nowak ñîâìåñòíî ñ R. Anderson è R. May ðàçðàáàòûâàþò ìàòåìàòè÷åñêóþ ìîäåëüäèíàìèêèÂÈ×ïðèÑÏÈÄå[18],êîòîðàÿçàòåìâîøëàâîñíîâóõîðîøîèçâåñòíîãîìåæäèñöèïëèíàðíîãî èññëåäîâàíèÿ (ñ ó÷àñòèåì âèðóñîëîãîâ) [19], ãäå íà îñíîâå î÷åíüñêóäíûõýêñïåðèìåíòàëüíûõäàííûõàâòîðûïîêàçàëè,÷òîâîâðåìÿèäåò æåñòîêîå ñîðåâíîâàíèå ìåæäó âèðóñîì è èììóííûìè êëåòêàìè:ñêðûòîéôàçûïîêà ëèìôîöèòûóíè÷òîæàþò âèðóñ, ÷àñòü âèðèîíîâ óñïåâàåò ìóòèðîâàòü è ðàçìíîæèòüñÿ â ëèìôîöèòàõ, ïîñëå÷åãî èììóííîé ñèñòåìå âíîâü ïðèõîäèòñÿ ðàçâèâàòü ñïåöèôè÷åñêèé îòâåò íà íîâóþ âàðèàöèþÂÈ×.
Ýòî ïðîèñõîäèò äî òåõ ïîð, ïîêà êîëè÷åñòâî ìóòàöèé âèðóñà íå äîñòèãàåò íåêîòîðîãîïîðîãîâîãî çíà÷åíèÿ òàê íàçûâàåìîãîïîðîãà àíòèãåííîãî ðàçíîîáðàçèÿ (Antigenic DiversityThreshold) [18, 19], ïîñëå ÷åãî èììóííàÿ ñèñòåìà óæå ñòàíîâèòñÿ íå ñïîñîáíîé ñïðàâëÿòüñÿ ñèíôåêöèåé. Ìîäåëü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñëåäóþùóþ ñèñòåìó ÎÄÓ:˙ = ( − − )ãäåïîïóëÿöèèðàçëè÷íûõñïåöèôè÷íûõ ê ìóòàíòàìëþáûõ ìóòàíòîâ âèðóñà; ; ìóòàíòîâ = 1, 2, ..., ,âèðóñà;êîíöåíòðàöèèêëîíîâ4+ , èììóííûå êëåòêè, ñïîñîáíûå ê ïåðåêðåñòíîìó ñâÿçûâàíèþ ñêîðîñòü ðåïëèêàöèè âèðóñà;èñèëà èììóííûõ ðåàêöèé.Î÷åâèäíî, ÷òî èììóííàÿ ñèñòåìà ìîæåò êîíòðîëèðîâàòü èíôåêöèþ òîëüêî ïðè óñëîâèè,÷òî âûðàæåíèå â ñêîáêàõ ïðèáóäåò ìåíüøå íóëÿ. Íà îñíîâå ýòîãî àâòîðû âûâåëè ïîðîãàíòèãåííîãî ðàçíîîáðàçèÿ, îïðåäåëÿþùèé êðèòè÷åñêîå ÷èñëî ìóòàöèé âèðóñà (, ) =ãäå=∑︀ .Åñëè ÷èñëî ìóòàöèé áîëüøå , (, ):, − òî âèðóñ âûõîäèò èç ïîä êîíòðîëÿ èììóííûõêëåòîê.Äàííàÿ ìîäåëü,â ÷àñòíîñòè,ïðåäñêàçûâàëà ñóùåñòâîâàíèå íà îïðåäåëåííîé ñòàäèèáîëåçíè ïèêà ìàêñèìàëüíîãî êîëè÷åñòâà øòàììîâ âèðóñà, îäíîâðåìåííî ïðåäñòàâëåííûõâ îðãàíèçìå, ïîñëå ÷åãî ÷èñëî øòàììîâ íà÷èíàåò ñíèæàòüñÿ.Ñïóñòÿ íåñêîëüêî ëåò ýòàîñîáåííîñòü áûëà ïîäòâåðæäåíà â ýêñïåðèìåíòàëüíîì èññëåäîâàíèè äèíàìèêè ìóòàöèé ÂÈ×Shankarappa ñ ñîàâò.
[20]. ñâîþ î÷åðåäü ðåçóëüòàòû ðàáîòû [20] ëåãëè â îñíîâó íîâûõìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé Ha Youn è ñîàâò. [21].Ïî ìíåíèþ ñïåöèàëèñòîâ ïî ÌÈ, ôèçèêà B. Asquith è èììóíîëîãà C. Bangham, îäíèìèç âàæíåéøèõ âêëàäîâ ìàòåìàòèêè â èììóíîëîãèþ ñòàë êîëè÷åñòâåííûé àíàëèç äèíàìèêèâèðóñà è Ò-ëèìôîöèòîâ [22]. 90-õ ãã.áûë ïðîâåäåí ðÿä ðàáîò,â õîäå êîòîðûõáûëè ðàçðàáîòàíû ìåòîäû ýêñïåðèìåíòàëüíîãî îïðåäåëåíèÿ âåëè÷èíû ðàçëè÷íûõ ïàðàìåòðîâ13âèðóñíîé èíôåêöèè. îñíîâó áîëüøèíñòâà èññëåäîâàíèé ëåãëà áàçîâàÿ ìàòåìàòè÷åñêàÿìîäåëü âèðóñíîé èíôåêöèè, ïåðâîíà÷àëüíî ïðåäëîæåííàÿ Anderson è May åùå â 1989 ã.
[23].Ìîäåëü ÷ðåçâû÷àéíî ïðîñòà, íî îòðàæàåò îñíîâíûå ÷åðòû âèðóñíîãî çàáîëåâàíèÿ:˙ = − − ,˙ = − ,˙ = − .Çäåñü ÷èñëåííîñòü íåçàðàæåííûõ êëåòîê;÷èñëåííîñòü âèðèîíîâ (ñâîáîäíûõ âèðóñíûõ ÷àñòèö). ,ãäå êîýôôèöèåíòÈíôèöèðîâàííûå êëåòêè ïðîèçâîäÿò íîâûå âèðèîíû ñîñêîðîñòüþ, ïðîïîðöèîíàëüíîé èõ ÷èñëåííîñòèîðãàíèçìîì ñî ñêîðîñòüþÊëåòêè çàðàæàþòñÿ ñî ñêîðîñòüþ,ïðîïîðöèîíàëüíîé ÷èñëåííîñòè âèðèîíîâ è ñàìèõ êëåòîêýôôåêòèâíîñòè ýòîãî ïðîöåññà. ÷èñëåííîñòü çàðàæåííûõ êëåòîê; .è óìèðàþò ñî ñêîðîñòüþÇàðàæåííûå êëåòêè óìèðàþò ñî ñêîðîñòüþâûâîäÿòñÿ èç îðãàíèçìà ñî ñêîðîñòüþÍåçàðàæåííûå êëåòêè ïðîèçâîäÿòñÿ(ñðåäíåå âðåìÿ æèçíè êëåòêè1/).1/ ), à âèðóñíûå ÷àñòèöû1/). Êîëè÷åñòâî ÷àñòèö,(ñðåäíåå âðåìÿ æèçíè(ñðåäíåå âðåìÿ æèçíèïðîèçâîäèìûõ îäíîé èíôèöèðîâàííîé êëåòêîé ðàâíî/ .Ìîäåëü ïîçâîëÿåò îïðåäåëèòü ðåàëüíûå ïàðàìåòðû âèðóñíîé èíôåêöèè.Ñðåäè íèõíàèáîëåå âàæíûé ñêîðîñòü âûâåäåíèÿ âèðóñà () ìîæåò áûòü ïîäñ÷èòàí ñëåäóþùèìîáðàçîì.
Ïîä äåéñòâèåì ñèëüíîãî ïðîòåàçíîãî èíãèáèòîðà ïðîäóêöèþ âèðóñà ìàêñèìàëüíîïîäàâëÿþò, ïîñëå ÷åãî âèðóñíàÿ íàãðóçêà íà÷èíàåò ñíèæàòüñÿ ýêñïîíåíöèàëüíî, ÷òî ïîçâîëÿåòîïðåäåëèòü[24].Äðóãîé ñïîñîá ïðèìåíåíèå àôåðåçà, êîãäà âèðóññîäåðæàùàÿ ïëàçìàïàöèåíòà â îïðåäåëåííîì êîëè÷åñòâå çàìåíÿåòñÿ íåêîòîðîé æèäêîñòüþ.Åñëè àôåðåçäîñòàòî÷íî èíòåíñèâåí, òî êîíöåíòðàöèÿ âèðóñà â êðîâè íà÷íåò ñíèæàòüñÿ, è ïî äèíàìèêåýòîãî ñíèæåíèÿ òàêæå ìîæíî îïðåäåëèòü.Ýòîò ìåòîä áûë èñïîëüçîâàí, íàïð.â [25],ãäå èññëåäîâàëèñü âîëîíòåðû, õðîíè÷åñêè áîëüíûå ÂÈ×-1 è ãåïàòèòîì Ñ.
 ðåçóëüòàòåäëÿ ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ âàðüèðîâàëîñü îò 9,1 äî 36 â äåíü, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò âðåìåíèïîëóâûâîäà 28110 ìèí, äëÿ ãåïàòèòà182 ìèí [25].âûøå [25]. =5,59,9 äåíü−1, ñ âðåìåíåì ïîëóâûâîäà 100Äíåâíàÿ ïðîäóêöèÿ âèðóñà ìîæåò ñîñòàâëÿòü ïîðÿäêà1010âèðèîíîâ [24] èÌîäèôèêàöèþ áàçîâîé ìîäåëè òàêæå èñïîëüçóþò äëÿ àíàëèçà ýôôåêòèâíîñòèòåðàïèè èíãèáèòîðàìè îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (reverse transcriptase inhibitors) [26] è äð.Îïèñàííûå ðàáîòû ñäåëàëè ìàòåìàòè÷åñêîå ìîäåëèðîâàíèå âèðóñíûõ èíôåêöèé î÷åíüïîïóëÿðíûì íàïðàâëåíèåì è ñòèìóëèðîâàëè áîëüøîå êîëè÷åñòâî íîâûõ èññëåäîâàíèé. 2000 ã. âûøëà â ñâåò ìîíîãðàôèÿogy and virology¿¾Virus dynamics: mathematical principles of immunol-Ìýÿ è Íîâàêà, â êîòîðîé îíè îáîáùèëè ñâîè è ÷óæèå èññëåäîâàíèÿ ïîìàòåìàòè÷åñêîìó ìîäåëèðîâàíèþ âèðóñíûõ èíôåêöèé [27].
Ïîñëå ýòîãî íàçâàíèå ¾âèðóñíàÿäèíàìèêà¿ ïðî÷íî âîøëî â íàó÷íûé îáèõîä. Àâòîðû òàêæå ââåëè ôóíäàìåíòàëüíîå ïîíÿòèåáàçîâîé ñêîðîñòè ðåïðîäóêöèè èíôåêöèè (0 ).Îïðåäåëåíèå è çàëîæåííàÿ â íåãî èäåÿçàèìñòâîâàíû èç ìàòåìàòè÷åñêîé ýïèäåìèîëîãèè,14â êîòîðîé ïîíÿòèå áàçîâîé ñêîðîñòèðåïðîäóêöèè ïàðàçèòîâ, îáîçíà÷àåò, ïî ñóòè, ñðåäíåå ÷èñëî óñïåøíûõ ïîòîìêîâ, êîòîðûåñïîñîáåí ïðîäóöèðîâàòü îäèí ïàðàçèò (íàïð., ñì. [28]). Äëÿ âèðóñíîé èíôåêöèè0îçíà÷àåòñðåäíåå ÷èñëî èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê, çàðàæåííûõ âèðóñíûìè ÷àñòèöàìè, ïðîèçâåäåííûìèîäíîé èíôèöèðîâàííîé êëåòêîé çà âðåìÿ åå æèçíè [27].Åñëè0 < 1,òî èíôåêöèÿ ñîâðåìåíåì âûâîäèòñÿ èç îðãàíèçìà, â ïðîòèâíîì ñëó÷àå âîçìîæåí ëåòàëüíûé èñõîä.0âûðàæàåòñÿ ÷åðåç êîýôôèöèåíòû ïîñòðîåííîé ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè.Ñòîèò îòìåòèòü, ÷òî âèðóñíàÿ äèíàìèêà ïîäâåðãëàñü êðèòèêå ñî ñòîðîíû íåêîòîðûõèññëåäîâàòåëåé,ìàòåìàòè÷åñêîìïîâåðõíîñòíûèêîòîðûåóêàçûâàþò,ìîäåëèðîâàíèèÿâëÿþòñÿâñêîðåå÷òî,íåñìîòðÿèììóíîëîãèè,äàíüþìîäå,íàìíîãèåñòðàäàþòðåàëüíóþðàáîòûâèçëèøíåéïîòðåáíîñòüýòîìâíàïðàâëåíèèìàòåìàòèçàöèåé,àíåêîòîðûå àâòîðû âìåñòî òîãî, ÷òîáû òðåçâî èññëåäîâàòü ïðîáëåìó, íàîáîðîò ñêðûâàþòíåñîîòâåòñòâèå ìîäåëåé ðåàëüíûì äàííûì òàì, ãäå ýòî íåñîîòâåòñòâèå âñòðå÷àåòñÿ [29, 30].Òàêæå êðèòèêîâ ñìóùàåò, ÷òî â ÌÈ ÷àñòî èñïîëüçóþòñÿ ñëèøêîì ïðîñòûå ìîäåëè, âçÿòûå,â îñíîâíîì,èç ïîïóëÿöèîííîé áèîëîãèè è íå àäàïòèðîâàííûå äîëæíûì îáðàçîì äëÿèììóíîëîãèè.
Îäíàêî, íóæíî îòìåòèòü, ÷òî ïðîñòûå áàçîâûå ìîäåëè âñåãäà èãðàëè áîëüøóþðîëü â ìàòåìàòè÷åñêîé áèîëîãèè [31].Âïîñëåäíèåãîäûâèðóñíàÿäèíàìèêàïðîäîëæàåòàêòèâíîðàçâèâàòüñÿ:ïîìèìîïîäðîáíîãî èçó÷åíèÿ ÂÈ× è ãåïàòèòà áûëè ïîñòðîåíû è èññëåäîâàíû ìîäåëè ìíîãèõ äðóãèõâèðóñíûõ èíôåêöèé, èññëåäóþòñÿ îòäåëüíûå àñïåêòû âèðóñíîé èíôåêöèè, ìàòåìàòè÷åñêèéàïïàðàò òàêæå ñòàíîâèòñÿ áîëåå ñåðüåçíûì (ñì. [21, 3236] è äð.).Ïîäðîáíåå î âèðóñíîéäèíàìèêå ìîæíî óçíàòü ïî îáçîðàì [14, 22, 26, 33, 34, 3741] è ìîíîãðàôèÿì [27, 4245], ïîîòäåëüíûì ãëàâàì [46], õîòÿ â ýòèõ èñòî÷íèêàõ îòðàæåíà ëèøü ÷àñòü èìåþùèõñÿ â ýòîéîáëàñòè ðàáîò.Îòäåëüíî ñòîèò îòìåòèòü ñåðèè ðàáîò ïî ìîäåëèðîâàíèþ îíêîëèòè÷åñêèõ âèðóñîâ (ñì.íàïð., [47, 48] è áèáëèîãðàôèþ ê [48]), êîòîðûå îáúåäèíÿþò â ñåáå ñðàçó äâà íàïðàâëåíèÿÌÈ: âèðóñíóþ äèíàìèêó è ìîäåëèðîâàíèå ðàêîâûõ îïóõîëåé (êîòîðîå òîæå èìååò áîãàòóþèñòîðèþ).
Åùå áîëåå îáîñîáëåííûì ÿâëÿåòñÿ íàïðàâëåíèå ìîäåëèðîâàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîéäèíàìèêèâèðóñà,ïîÿâëåíèåêîòîðîãîñòàëîâîçìîæíûìñðàçâèòèåìèçìåðèòåëüíûõòåõíîëîãèé, ïîçâîëÿþùèõ ïðîñëåäèòü òðàåêòîðèè îòäåëüíûõ âèðóñíûõ ÷àñòèö â çàðàæåííîéêëåòêå. Ïîäðîáíåå îá ýòîì ñì. â îáçîðå [49]1.2. Ïåðåêðåñòíîå ñâÿçûâàíèåÒåîðèÿ àêòèâàöèè B-êëåòîê ÷åðåç ïåðåêðåñòíîå ñâÿçûâàíèå èõ ðåöåïòîðîâ àíòèãåíîìÿâëÿåòñÿ îäíîé èç öåíòðàëüíûõ â ñîâðåìåííîé B-êëåòî÷íîé èììóíîëîãèè.ãèïîòåçû îíà áûëà âûäâèíóòà åùå â êîíöå 60-õ ãã. êà÷åñòâåíà îñíîâàíèè äàííûõ î òîì, ÷òî B-êëåòêè ìîãóò àêòèâèðîâàòüñÿ äâóõâàëåíòíûì àíòèãåíîì è íå ìîãóò îäíîâàëåíòíûì, îäíàêîïðîâåðèòüååýêñïåðèìåíòàëüíîáûëîêðàéíåñëîæíî,èíàðàâíåñíåéñóùåñòâîâàëîìíîæåñòâî äðóãèõ òåîðèé, îïèñàíèþ êîòîðûõ, íàïðèìåð, ïîñâÿùåí 23 òîì æóðíàëà Immunological Reviews çà 1975 ã.(ðåä.G.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
