Диссертация (1150807), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Ñîâðåìåííûå äàííûå î ñòðîåíèè öèòîêèíîâîé ñåòè ñîãëàñíî îáçîðóCorporation [4].7SABiosciencesñèãíàëîâ îò öèòîêèíîâ èäåò îòíþäü íå òðèâèàëüíûì ïóò¼ì, êîãäà îäèí öèòîêèí àêòèâèðóåòêîíêðåòíûé ãåí, íî êëåòêà âîñïðèíèìàåò ñèãíàë îò âñåõ öèòîêèíîâ â ñîâîêóïíîñòè, è íàâûõîäå ìîæíî ïîëó÷èòü ñîâåðøåííî íåïðåäñêàçóåìóþ ðåàêöèþ. Êàê çàÿâëÿþò ñîâðåìåííûåèññëåäîâàòåëè, êëåòêè âîñïðèíèìàþò íåêèå ñëîâà, ñîñòàâëåííûå èç áóêâ-öèòîêèíîâ.Ïðèýòîì ñàìè öèòîêèíû ïî âñåé âåðîÿòíîñòè ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé íåêîòîðóþ ñåòü (êîòîðàÿíàçûâàåòñÿöèòîêèíîâîé ñåòüþ), èìåþùóþ ñâîè íà äàííûé ìîìåíò ìàëîèçó÷åííûå çàêîíû.Ýòà ñåòü ïîääåðæèâàåòñÿ è èñïîëüçóåòñÿ âñåìè êëåòêàìè èììóííîé ñèñòåìû, è, ÷àñòè÷íî,äðóãèìè êëåòêàìè îðãàíèçìà (ñì.

ðèñ. 1).Äðóãèìè ¾êîîðäèíàöèîííûìè êëåòêàìè¿ ÿâëÿþòñÿëèìôîöèòû.ðåãóëÿòîðíûå(èëèñóïðåññîðíûå)Èõ îñíîâíàÿ çàäà÷à çàïóñêàòü ïðîöåññû òîðìîæåíèÿ èììóííîãî îòâåòà, êîãäà¾îïàñíîñòü ìèíîâàëà¿,îáñòîÿòåëüñòâà.èëè îãðàíè÷èâàòü ñèëó èììóííîãî îòâåòà,êîãäà ýòîãî òðåáóþòÎíè òàêæå èñïîëüçóþò öèòîêèíû äëÿ óïðàâëåíèÿ ïðîöåññàìè èììóííîãîîòâåòà.Íàïîñëåäîê íåîáõîäèìî îòìåòèòü,ñâÿçàíû ñ ïîíÿòèåìêëåòêè,÷òî âñå ïðîöåññû èììóííîãî îòâåòà íåðàçðûâíîïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè.Ïðîëèôåðàöèÿçàïóñêàåìûé â õîäå èììóííîãî îòâåòà íà àíòèãåí. ïðîöåññ äåëåíèÿÄèôôåðåíöèðîâêàñâîåãî ðîäà äîçðåâàíèå êëåòêè, â õîäå êîòîðîãî îíà ïðèîáðåòàåò îïðåäåëåííûé ýòîôåíîòèï(íàáîð ñâîéñòâ) è ñòàíîâèòñÿ ñïîñîáíîé âûïîëíÿòü óçêîñïåöèàëèçèðîâàííûå ôóíêöèè.Äèôôåðåíöèðîâêà õàðàêòåðíà äëÿ âñåõ êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû.Ïðè ýòîì óïðàâëÿòüïðîöåññàìè äèôôåðåíöèðîâêè âñåõ òèïîâ èììóííûõ êëåòîê, ¾íàïðàâëÿòü èõ â íóæíîå ðóñëî¿ïðèçâàíà â ïåðâóþ î÷åðåäü öèòîêèíîâàÿ ñåòü.Àêòóàëüíîñòü ðàáîòûÍîâåéøèå èññëåäîâàíèÿ â îáëàñòè èììóíîëîãèè çàñòàâëÿþò ïåðåñìîòðåòü òðàäèöèîííûåâçãëÿäû íà ñòðîåíèå èììóííîé ñèñòåìû, âûÿâëÿþò åå íåòðèâèàëüíóþ ñëîæíîñòü, áîãàòûéïîëèìîðôèçì, íåîäíîçíà÷íîñòü ôóíêöèé è ò.ä.Ïðè ýòîì èññëåäîâàíèå ýòîé ñâåðõñëîæíîéñèñòåìû â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èäåò â ðóñëå ðåäóêöèîííîãî (ýëåìåíòàðèñòñêîãî) ïîäõîäà:ñèñòåìà äðîáèòñÿ íà ìíîæåñòâî ìåëêèõ ýëåìåíòîâ, êàæäûé èç êîòîðûõ èññëåäóåòñÿ ïîîòäåëüíîñòè.Ïðè ðàñ÷ëåíåíèè èììóííîé ñèñòåìû íà îòäåëüíûå ñîñòàâëÿþùèå òåðÿåòñÿâèäåíèå åå êëþ÷åâûõ ñâîéñòâ, ñòàíîâèòñÿ ñëîæíûì ïîñòðîåíèå öåëüíîé êàðòèíû èììóííûõïðîöåññîâ;íà ôîíå ýêñòðàîðäèíàðíîãî îáúåìà òî÷íåéøèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ,ïîëó÷àåìûõ ñîâðåìåííîé íàóêîé, çàäà÷à êà÷åñòâåííîãî îáîáùåíèÿ âñåãî ìíîæåñòâà ôàêòîâñòàíîâèòñÿ êðàéíå çàòðóäíèòåëüíîé.Ðåøåíèå ýòîé íåòðèâèàëüíîé çàäà÷è òðåáóåò ìîùíûõèíñòðóìåíòîâ, è â êà÷åñòâå îäíîãî èç íèõ ìíîãèìè èññëåäîâàòåëÿìè (P.

Morel, B. Asquith,C. Bangham, A. Perelson, Y. Louzoun, D. Kirshner, R. De Boer, Ã. È. Ìàð÷óê, Ã. À. Áî÷àðîâ èäð.) ïðåäëàãàåòñÿ ìàòåìàòè÷åñêîå ìîäåëèðîâàíèå. ñâÿçè ñ ýòèì â ïîñëåäíþþ ÷åòâåðòü âåêà ó íàó÷íîãî ñîîáùåñòâà çíà÷èòåëüíî âîçðîñèíòåðåñ ê ìàòåìàòè÷åñêîìó ìîäåëèðîâàíèþ â èììóíîëîãèè.Îá ýòîì ñâèäåòåëüñòâóåò,âî-ïåðâûõ, áûñòðî ðàñòóùåå ÷èñëî èññëåäîâàíèé â äàííîé îáëàñòè (ñåé÷àñ èñ÷èñëÿåìîå8òûñÿ÷àìè);âî-âòîðûõ,ïîÿâëåíèåäåñÿòêîâìíîæåñòâî ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé,îáçîðîâíàýòóòåìó.Áûëîñîçäàíîîäíàêî îäèí èç âàæíåéøèõ ïðîöåññîâ èììóííîãîîòâåòà äèôôåðåíöèðîâêà â íèõ ëèáî âîâñå íå ðàññìàòðèâàåòñÿ, ëèáî ðàññìàòðèâàåòñÿíà óïðîùåííîì óðîâíå,ïðè÷èíîé ÷åìó ÿâëÿåòñÿ âûñîêàÿ ñëîæíîñòü ïðîöåññà,èçó÷åííîñòü è îòñóòñòâèå íàäåæíûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ.ìàëàÿÅùå ðåæå âñòðå÷àþòñÿìîäåëè, îïèñûâàþùèå äèíàìèêó öèòîêèíîâîé ñåòè. ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ïðîáëåìà îòñóòñòâèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ áûëà ÷àñòè÷íîðåøåíà,òåîðåòè÷åñêîåïîíèìàíèåäèôôåðåíöèðîâêèòàêæåçíà÷èòåëüíîóëó÷øèëîñü,óëó÷øèëîñü ïîíèìàíèå ðàáîòû öèòîêèíîâîé ñåòè è ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü ïîñòðîèòüìîäåëè, áîëåå àäåêâàòíî îòðàæàþùèå âíóòðåííèå ìåõàíèçìû èììóííîé ñèñòåìû.Öåëè, çàäà÷è, íîâèçíàÖåëüþäàííîéðàáîòûÿâëÿåòñÿ îáîáùåíèå èìåþùèõñÿ äàííûõ ïî ïðîëèôåðàöèè èäèôôåðåíöèðîâêå Tñ, Th è Â-ëèìôîöèòîâ â âèäå ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé, äàþùèõ öåëüíîå èïîäðîáíîå îïèñàíèå ïðîöåññîâ ôîðìèðîâàíèÿ èììóííîãî îòâåòà, ïîçâîëÿþùèõ èññëåäîâàòüçàêîíîìåðíîñòè ôóíêöèîíèðîâàíèÿ èììóííîé ñèñòåìû,ìîäåëèðîâàòü êàðòèíó ðàçâèòèÿñëîæíûõ çàáîëåâàíèé äëÿ èçó÷åíèÿ èõ äèíàìèêè (ïàòîãåíåçà) è ïðè÷èí èõ âîçíèêíîâåíèÿ(ýòèîëîãèè).Äëÿ äîñòèæåíèÿ ïîñòàâëåííîé öåëè íåîáõîäèìî áûëî ðåøèòü ñëåäóþùèå çàäà÷è:1) Ïðîâåñòèàíàëèçèìåþùèõñÿðàáîòâîáëàñòèìàòåìàòè÷åñêîãîìîäåëèðîâàíèÿâèììóíîëîãèè, ñäåëàòü îáîáùàþùèé îáçîð.2) Èçó÷èòü ñîâðåìåííûå äàííûå îá èììóííûõ ïðîöåññàõ â ëèìôîóçëå è îïðåäåëèòüêëþ÷åâûå ïðîöåññû è ýòàïû ôîðìèðîâàíèÿ àäàïòèâíîãî èììóííîãî îòâåòà; ïîñòðîèòüàäåêâàòíûå ìàòåìàòè÷åñêèå ìîäåëè äàííûõ ïðîöåññîâ.3) Âûïîëíèòüïîèñêýêñïåðèìåíòàëüíûõäàííûõ,íåîáõîäèìûõäëÿîïðåäåëåíèÿêîýôôèöèåíòîâ ìîäåëè.4) Ðàçðàáîòàòü àëãîðèòì ÷èñëåííîãî ðåøåíèÿ ñèñòåìû óðàâíåíèé ìîäåëè.5) Ðàçðàáîòàòü ïðîãðàììíûé êîìïëåêñ, ðåàëèçóþùèé ïîñòðîåííûé àëãîðèòì.6) Ïðèìåíèòü ïîëó÷åííûå ìîäåëè íà ïðàêòèêå.Îñíîâíûå ïîëîæåíèÿ, âûíîñèìûå íà çàùèòó:1) Ìîäåëü õèìè÷åñêè îáóñëîâëåííîãî èììóííîãî îòâåòà è îáîáùåííàÿ ìîäåëü èììóííîãîîòâåòà, âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ:ìîäåëèðîâàíèå ïðîöåññîâ àêòèâàöèè, ïðîëèôåðàöèè èäèôôåðåíöèðîâêè Â-ëèìôîöèòîâ â ëèìôîóçëå ñ îïèñàíèåì ñèíòåçà àíòèòåë ðàçëè÷íûõêëàññîâ;ìîäåëèðîâàíèå ïðîëèôåðàöèè Òh ëèìôîöèòîâ è èõ äèôôåðåíöèðîâêè âòðè ðàçíûõ ñóáïîïóëÿöèè Th1, Th2 è Th17; îïèñàíèå ïðîöåññîâ âçàèìîäåéñòâèÿ9ëèìôîöèòîâìåæäóñîáîéèäðóãèìèèììóííûìèêëåòêàìèïîñðåäñòâîìñèíòåçàñèãíàëüíûõ ìîëåêóë (öèòîêèíîâ) è äð.2) Àëãîðèòì ÷èñëåííûõ ðàñ÷åòîâ ïî ìîäåëè, ïîçâîëÿþùèé ðåøàòü ñëîæíóþ ñèñòåìóóðàâíåíèé,âêëþ÷àþùóþâñåáÿîáûêíîâåííûåäèôôåðåíöèàëüíûåóðàâíåíèÿèóðàâíåíèÿ â ÷àñòíûõ ïðîèçâîäíûõ.3) Êîìïëåêñ ïðîãðàìì íà ÿçûêå Python, ðåàëèçóþùèé ïîñòðîåííûé ÷èñëåííûé àëãîðèòìè ïîçâîëÿþùèé ñîõðàíÿòü ïîëó÷åííûå ðåøåíèÿ êàê â ãðàôè÷åñêîé, òàê è â ÷èñëîâîéôîðìå.4) ÀíàëèçìåõàíèçìîâôîðìèðîâàíèÿèììóííîéïàìÿòèÒ-ëèìôîöèòîâ(îïðåäåëåíèåçàâèñèìîñòè ìåæäó ôîðìèðîâàíèåì èììóííîé ïàìÿòè è ÷èñëîì ïðîéäåííûõ êëåòêàìèäåëåíèé), âûïîëíåííûé ïîñðåäñòâîì ðàçðàáîòàííîãî êîìïëåêñà ïðîãðàìì.5) Èññëåäîâàíèåñàóòîèììóííîãîïîìîùüþñîçäàííîãîçàáîëåâàíèÿêîìïëåêñàïðîãðàììñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè,ìåõàíèçìîââðåçóëüòàòåñëîæíîãîêîòîðîãîóäàëîñü ïîëó÷èòü êîëè÷åñòâåííóþ îöåíêó íåãàòèâíîãî âëèÿíèÿ Th17 ëèìôîöèòîâ,àòàêæåêà÷åñòâåííóþîöåíêóâëèÿíèÿýðèòðîöèòàðíîãîðåöåïòîðàCR1íàýëèìèíàöèþ èììóííûõ êîìïëåêñîâ, âûÿâèâøóþ íåñîîòâåòñòâèå ìåæäó èìåþùèìèñÿýêñïåðèìåíòàëüíûìè äàííûìè è òåîðåòè÷åñêèìè ïðåäñòàâëåíèÿìè èììóíîëîãîâ.Íàó÷íàÿ íîâèçíà:ïîëîæåíèÿ 15, âûíîñèìûå íà çàùèòó, ÿâëÿþòñÿ íîâûìè è ïîëó÷åíûàâòîðîì âïåðâûå.Íàó÷íàÿèïðàêòè÷åñêàÿçíà÷èìîñòè.Ïîñòðîåííûåìîäåëèèììóííîãîîòâåòàèñïîëüçóþò îðèãèíàëüíûé ïîäõîä ê îïèñàíèþ èììóííûõ ïðîöåññîâ ñ ïîìîùüþ óðàâíåíèéâ÷àñòíûõïðîèçâîäíûõ,ïîçâîëÿþùèéýôôåêòèâíîèñïîëüçîâàòüáîëüøèåîáú¼ìûýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ äëÿ ðåøåíèÿ ñëîæíûõ çàäà÷ èììóíîëîãèè.

Ïîëó÷åííûå â õîäåàïðîáàöèè ðàáîòû íîâûå äàííûå î ïàòîãåíåçå ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè ìîãóò áûòüèñïîëüçîâàíû äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, à òàêæå äëÿ óãëóáëåíèÿïîíèìàíèÿ äèíàìèêè ïàòîãåíåçà ñëîæíûõ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé è äëÿ óëó÷øåíèÿìåòîäîâ èõ òåðàïèè.Äîñòîâåðíîñòü.Áëàãîäàðÿ êâàëèôèöèðîâàííîìó èñïîëüçîâàíèþ àïïàðàòà ìàòåìàòè÷åñêîéôèçèêè è ÷èñëåííûõ ìåòîäîâ ïðè ïðîâåäåíèè ÷èñëåííûõ ýêñïåðèìåíòîâ ïî ïîñòðîåííûììîäåëÿì áûëè ïîëó÷åíû äàííûå, êîòîðûå ñîîòâåòñòâóþò ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì îäèíàìèêå èììóííûõ ïðîöåññîâ êàê íà êëåòî÷íîì (äèíàìèêà ïîïóëÿöèé è ñóáïîïóëÿöèé Thè Â-ëèìôîöèòîâ), òàê è íà ìîëåêóëÿðíîì (äèíàìèêà êîíöåíòðàöèé öèòîêèíîâ è àíòèòåëðàçëè÷íûõ êëàññîâ) óðîâíÿõ.Ïðè ýòîì îáùàÿ äèíàìèêà ìîäåëè ñîîòâåòñòâóåò äèíàìèêå ðåàëüíîãî èììóííîãî îòâåòàîðãàíèçìà ÷åëîâåêà êàê íà êëåòî÷íîì óðîâíå (äèíàìèêà ïîïóëÿöèé è ñóáïîïóëÿöèé Th è Âëèìôîöèòîâ), òàê è íà ìîëåêóëÿðíîì (äèíàìèêà êîíöåíòðàöèé öèòîêèíîâ)Àïðîáàöèÿ ðàáîòû.Îñíîâíûå ðåçóëüòàòû ðàáîòû äîêëàäûâàëèñü íà ñëåäóþùèõ íàó÷íûõìåðîïðèÿòèÿõ:101) III ìåæäóíàðîäíàÿ êîíôåðåíöèÿ ïàìÿòè ïðîô.

Â. È. Çóáîâà ¾Óñòîé÷èâîñòü è ïðîöåññûóïðàâëåíèÿ¿ (SCP 2015), Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, 59 îêòÿáðÿ 2015 ã.2) 12th Dresden Symposium on Autoantibodies ¾From Autoantibody Research to StandardizedDiagnostic Assays in the Management of Human Diseases¿, Dresden, Germany, September2326, 2015.3) CåìèíàðÎòäåëàèììóíîëîãèèÈíñòèòóòàýêñïåðèìåíòàëüíîéìåäèöèíû(Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, 6 àïðåëÿ 2015).4) Cåìèíàð ÑÏáÃÓ è ÏÃÓÏÑ ¾Êîìïüþòåðíûå ìåòîäû â ìåõàíèêå ñïëîøíîé ñðåäû¿(Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, 11 íîÿáðÿ 2014).5) Vìåæäóíàðîäíàÿêîíôåðåíöèÿ¾Ìàòåìàòè÷åñêàÿáèîëîãèÿèáèîèíôîðìàòèêà¿(ICMBB14), Ïóùèíî, 1924 îêòÿáðÿ 2014 ãîäà.6) 9th International Congresses on Autoimmunity, Nice, France, March 2630, 2014.7) Îáúåäèíåííûé èììóíîëîãè÷åñêèé ôîðóì, Íèæíèé Íîâãîðîä, 30 èþíÿ 5 èþëÿ 2013 ã.8) 44-ÿ íàó÷íàÿ êîíôåðåíöèÿ ¾Ïðîöåññû óïðàâëåíèÿ è óñòîé÷èâîñòü¿, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã,14 àïðåëÿ 2013 ã.9) Ìåæäóíàðîäíûé ñèìïîçèóì ¾Äåíü ìàòåìàòè÷åñêîãî ìîäåëèðîâàíèÿ:Èííîâàöèè âôàðìàöåâòèêå è ìåäèöèíå¿, Ìîñêâà, 14 íîÿáðÿ 2012 ã.Ïóáëèêàöèè.Îñíîâíûå ðåçóëüòàòû ïî òåìå äèññåðòàöèè èçëîæåíû â 9 ïóáëèêàöèÿõ[513], 4 èç êîòîðûõ â èçäàíèÿõ, âõîäÿùèõ â ïåðå÷åíü ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ,ðåêîìåíäîâàííûõ Âûñøåé àòòåñòàöèîííîé êîìèññèåé äëÿ ïóáëèêàöèè îñíîâíûõ íàó÷íûõðåçóëüòàòîâ äèññåðòàöèé [5, 7, 8, 13].Îáúåì è ñòðóêòóðà ðàáîòû.Äèññåðòàöèÿ ñîñòîèò èç ââåäåíèÿ, ñåìè ãëàâ è çàêëþ÷åíèÿ.Ïîëíûé îáúåì äèññåðòàöèè ñîñòàâëÿåò 101 ñòðàíèöó ñ 18 ðèñóíêàìè è 6 òàáëèöàìè.

Ñïèñîêëèòåðàòóðû ñîäåðæèò 231 íàèìåíîâàíèå.11Ãëàâà 1.Îáçîð ëèòåðàòóðû 1964 ã.áûëà â îêîí÷àòåëüíîì âèäå ñôîðìóëèðîâàíà êëîíàëüíî-ñåëåêöèîííàÿ òåîðèÿèììóíèòåòà Í. Éåðíå è Ô. Áåðíåòà, ñòàâøàÿ çà êîðîòêîå âðåìÿ, ïî âûðàæåíèþ èñòîðèêàè èììóíîëîãà Ò. Ñîäåðêâèñòà, ¾öåíòðàëüíîé äîãìîé ñîâðåìåííîé èììóíîëîãèè¿ [1].âî âòîðîé ïîëîâèíå 60-õ ãã.Óæåïîÿâëÿþòñÿ ïåðâûå ðàáîòû, ïîñâÿùåííûå ìàòåìàòè÷åñêîìóîïèñàíèþ èììóííûõ ïðîöåññîâ, à ñ íà÷àëà 70-õ ãã. ïðàêòè÷åñêè îäíîâðåìåííî ïîÿâëÿþòñÿöåëûå ñåðèè ðàáîò ðàçíûõ êîëëåêòèâîâ ó÷åíûõ ÑØÀ, ÑÑÑÐ, Âîñòî÷íîé è Çàïàäíîé Åâðîïû,èç êîòîðûõ â ïîñëåäñòâèè âûðîñëè öåëûå øêîëû.Çà ïðîøåäøèå ïîëâåêà ìàòåìàòè÷åñêàÿ èììóíîëîãèÿ (ÌÈ) âíåñëà çíà÷èìûé âêëàä âèññëåäîâàíèå èììóííîé ñèñòåìû.èíôåêöèé,èññëåäîâàíèåïåðåêðåñòíîãîìîäåëåé èäèîòèïè÷åñêèõ ñåòåé.ÌÈ, ãîðàçäî øèðå:èììóíîëîãèè.Íàèáîëüøèé ðåçîíàíñ èìåëè ìîäåëèðîâàíèå ÂÈ×ñâÿçûâàíèÿðåöåïòîðîâ öåëîì æå êðóã ïðîáëåì,B-êëåòîêèïîñòðîåíèåêîòîðûå ïûòàåòñÿ ðåøàòüîí ïîêðûâàåò áîëüøèíñòâî àêòóàëüíûõ íàïðàâëåíèé ñîâðåìåííîéÑåãîäíÿ ÌÈ ïðèâëåêàåò ê ñåáå âíèìàíèå åùå è â ñâÿçè ñ ðàçðàáîòêîé 2Dè 3D êîìïüþòåðíûõ ìîäåëåé íà áàçå ìíîãîàãåíòíûõ ñèñòåì, ïîçâîëÿþùèõ âèçóàëèçèðîâàòüïðîñòðàíñòâåííóþ äèíàìèêó èììóííûõ ðåàêöèé.Ïðèâîäèìûé äàëåå îáçîð áûë îïóáëèêîâàí â èììóíîëîãè÷åñêîì æóðíàëå ¾Öèòîêèíû èâîñïàëåíèå¿ (â ñîêðàùåíèè) [5].1.1.

Характеристики

Список файлов диссертации