Диссертация (1150807), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Ãðàôèêè ýìïèðè÷åñêèõ ôóíêöèé ñêîðîñòè ïðîëèôåðàöèè (ˆ) è óáûëè (ˆ ) äëÿT-ëèìôîöèòîâ â çàâèñèìîñòè îò ÷èñëà ïðîéäåííûõ äåëåíèé ( ).Òàáëèöà 3.1.Ñðåäíåå ðàñïðåäåëåíèå êëåòîê ïî ôåíîòèïàì ñîãëàñíî ýêñïåðèìåíòàëüíûìäàííûì (äîëÿ îò îáùåãî ÷èñëà êëåòîê)Âðåìÿ èçìåðåíèÿ, ñóò.123468CD27+CD62L+ êëåòêè0,840,690,490,270,060,01CD27+CD62L êëåòêè0,090,240,410,630,730,6CD27CD62L êëåòêè00,020,060,060,190,37èõ íàéòè), íî èçâåñòíî, ÷òî îíè óäîâëåòâîðÿþò ñëåäóþùåìó óñëîâèþ0 < 1 < 2 < .Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ïðèáëèæåííûõ çíà÷åíèé ïåðåìåííûõ1è2áûëè èñïîëüçîâàíûðåçóëüòàòû àíàëèçà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ, âûïîëíåííîãî Áóõãîëüöåì è ñîàâò. [177].Àâòîðû ýòîé ðàáîòû íåñêîëüêî ðàç ïîâòîðÿëè îäèí è òîò æå ýêñïåðèìåíò, êîãäà íåêîòîðîå÷èñëî íàèâíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ ïåðåâîäèëèñü â àêòèâèðîâàííîå ñîñòîÿíèå, ïîñëå ÷åãî ÷åðåçîïðåäåëåííûå ïðîìåæóòêè âðåìåíè ïðîèçâîäèëñÿ ïîäñ÷åò ÷èñëà êëåòîê êàæäîãî ôåíîòèïà.Íà îñíîâàíèè ìíîæåñòâà òàêèõ èçìåðåíèé, ñäåëàííûõ ÷åðåç 1, 2, 3, 4, 6 è 8 ñóòîê ïîñëåàêòèâàöèè àâòîðû óñòàíîâèëè ñðåäíþþ äîëþ êëåòîê (ïðîöåíò îò îáùåé ïîïóëÿöèè ) êàæäîãîôåíîòèïà (ñì.
òàáë. 3.1, ñîñòàâëåííóþ íà îñíîâàíèè äàííûõ ðèñóíêà 4,E èç [177])Çàäà÷à ðåøàëàñü â äâà ýòàïà.39104cells10310210C0 (t)Z l1010 02ζ C(t,ζ)dζ0Z l012345t (days)62ζ Cm (t,ζ)dζ789Ðèñóíîê 3.2. Ðåçóëüòàòû ÷èñëåííîãî ýêñïåðèìåíòà: ïðîëèôåðàöèÿ. Ñèíÿÿ êðèâàÿ ïîêàçûâàåòäèíàìèêó íàèâíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ; çåëåíàÿ Ò-ëèìôîöèòîâ, ïðîëèôåðèðóþùèõ â ëèìôîóçëå;êðàñíàÿ Ò-ëèìôîöèòîâ, ìèãðèðîâàâøèõ èç ëèìôîóçëà.1.
Áûëà ÷èñëåííî ðåøåíà ñèñòåìà (3.1)(3.3) ñ íà÷àëüíûìè óñëîâèÿìè (3.4) è ãðàíè÷íûìèóñëîâèÿìè (3.5). Íà÷àëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ íàèâíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ áûëà ðàâíà * = 100,â ýêñïåðèìåíòàõ, ïðîâîäèìûõ [177], íà÷àëüíîå êîëè÷åñòâî êëåòîê áðàëîñü ðàâíûì 100.ò.ê.Âðåçóëüòàòå áûëî ïîëó÷åíî ðåøåíèå, ïîêàçàííîå íà ðèñ. 3.2.2. Ñ ïîìîùüþ ìåòîäà Ìîíòå-Êàðëî áûë ïðîèçâåäåí ïîèñê çíà÷åíèéêðèòåðèé1è2òàê, ÷òîáûáûë áû ìèíèìàëüíûì:=∑︁(︀)︀(1 () − 1, )2 + (2 () − 2, )2 + (3 () − 3, )2 ,(3.8)∈[1,2,3,4,6,8]ãäå, ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå èç òàáëèöû 3.1.óäîâëåòâîðÿåò êîìáèíàöèÿ1 = 2.1èÎêàçàëîñü, ÷òî òàêèì òðåáîâàíèÿì2 = 8.55.3.3. ÐåçóëüòàòûÑïîìîùüþìîäåëèóäàëîñüóòî÷íèòüíåèçâåñòíûåôîðìèðîâàíèÿ èììóííîé ïàìÿòè Ò-ëèìôîöèòîâ.ðàíååïàðàìåòðûïðîöåññàÁûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ïåðåêëþ÷åíèå ñôåíîòèïà êëåòîê öåíòðàëüíîé ïàìÿòè íà ôåíîòèï ýôôåêòîðíîé ïàìÿòè ïðîèñõîäèò ïîñëå 2èëè 3 äåëåíèÿ, à, ñîáñòâåííî, ýôôåêòîðíûå êëåòêè îáðàçóþòñÿ â õîäå 9 äåëåíèÿ.
Ïîëó÷åííûåðåçóëüòàòû áûëè îïóáëèêîâàíû [12].401.0I tI tI tD ,tD ,tD ,t12re l a ti ve p o p u l a ti o n s i ze0. 83()()()10. 6230. 40. 20. 0012345t ( d a ys )6789Ðèñóíîê 3.3. Ðåçóëüòàòû ÷èñëåííîãî ýêñïåðèìåíòà: ðàñïðåäåëåíèå ïî ôåíîòèïàì. Ïîêàçàíàäîëÿ êëåòîê öåíòðàëüíîé ïàìÿòè (1 ), ýôôåêòîðíîé ïàìÿòè (2 ) è ýôôåêòîðíûõ êëåòîê (3 ) îòîáùåãî ÷èñëà êëåòîê. Çíà÷êàìè ïîêàçàíû ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå.41Ãëàâà 4.Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü ãóìîðàëüíîãîèììóííîãî îòâåòà ýòîé ãëàâå ñòðîèòñÿ ìîäåëü õèìè÷åñêè îáóñëîâëåííîãî (ãóìîðàëüíîãî) èììóííîãîîòâåòà,îñíîâàííàÿíàäåòàëüíîéõàðàêòåðèñòèêåêëåòî÷íîì è ìîëåêóëÿðíîì óðîâíÿõ.äèíàìèêèèììóííûõïðîöåññîâíàÃåíåòè÷åñêèé óðîâåíü òàêæå ïðåäñòàâëåí â ìîäåëèíåñêîëüêèìè ñïåöèàëüíûìè ôóíêöèÿìè.
 ìîäåëè äåëàåòñÿ îáîáùåíèå èìåþùèõñÿ äàííûõïî ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêå Th è Â-ëèìôîöèòîâ â ëèìôîóçëå.  åå îñíîâó ëåãëèñëåäóþùèå ðàáîòû [6, 7, 13].4.1. Ñõåìà îïèñûâàåìûõ ïðîöåññîâ.Îñíîâíîå íàçíà÷åíèå èììóííîé ñèñòåìû ñîñòîèò â âûÿâëåíèè àíòèãåíîâ (ãåíåòè÷åñêè÷óæåðîäíûõ îðãàíèçìîâ,êëåòîê è ìîëåêóë) è èõ óíè÷òîæåíèè èëè íåéòðàëèçàöèè èõïàòîãåííîãî äåéñòâèÿ. Àíòèãåí ìîæåò èìåòü êàê âíåøíåå ïðîèñõîæäåíèå (áàêòåðèè, âèðóñû,òîêñèíû, ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ìåäèöèíñêèå ïðîòåçû, ïåðåñàæåííûå îðãàíû è äð.), òàêè âíóòðåííåå (îïóõîëåâûå êëåòêè, ñòàðåþùèå ñîáñòâåííûå òêàíè, îðãàíèçìû íîðìàëüíîéìèêðîôëîðû è ò. ï.).Èììóíèòåò ðàçäåëÿåòñÿ íà âðîæäåííûé (åñòåñòâåííûé) è ïðèîáðåòåííûé (àäàïòèâíûé).Ïåðâûé ÿâëÿåòñÿ íà÷àëüíûì óðîâíåì çàùèòû, êîãäà àíòèãåí óíè÷òîæàåòñÿ ñðàçó æå ïðèñâîåì âîçíèêíîâåíèè â îðãàíèçìå, ýòîò ïðîöåññ, êàê ïðàâèëî, êëèíè÷åñêè íå ïðîÿâëÿåòñÿ,è ìû íå áóäåì åãî ðàññìàòðèâàòü.Åñëè æå åñòåñòâåííûé èììóíèòåò íå ñìîã ñïðàâèòüñÿñ îïàñíîñòüþ, òî âêëþ÷àåòñÿ àäàïòèâíûé èììóíèòåò.íà 2 ñîñòàâëÿþùèå:Àäàïòèâíûé èììóíèòåò ðàçäåëÿåòñÿêëåòî÷íûé èììóíèòåò, êîãäà ñ ïàòîãåíîì áîðþòñÿ íåïîñðåäñòâåííîèììóííûå êëåòêè (ëèìôîöèòû), è ãóìîðàëüíûé èììóíèòåò, êîãäà ïàòîãåí ¾àòàêóåòñÿ¿ íàìîëåêóëÿðíîì óðîâíå ñ ïîìîùüþ àíòèòåë, ñèíòåçèðóåìûõ B-ëèìôîöèòàìè.
 äàííîé ãëàâåìû áóäåì ñòðîèòü ìîäåëü ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà ñ ó÷åòîì ìíîãèõ ôàêòîðîâ.Êëþ÷åâûìèïðîöåññàìèãóìîðàëüíîãîèììóííîãîïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè Th è Â-ëèìôîöèòîâ.îòâåòàÿâëÿþòñÿÀêòèâàöèÿ,ïðîëèôåðàöèÿ èäèôôåðåíöèðîâêà Th è Â-ëèìôîöèòîâ ìîæåò ïðîòåêàòü ïî ðàçíûì ñõåìàì,42ïðîöåññûçàâèñÿùèìIIVIIIIITTíàèâíûåàêòèâèð.(0 )()Vàíòèòåëààíòèãåí()()ïðîëèôåðàöèÿïëàçìî-BBàêòè-íàèâíûåÀÏÊâàöèÿ Â(0 )(1 )1 →Ðèñóíîê 4.1.öèòû( , )Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó Th2 è Â-ëèìôîöèòàìè: I ïðåìèðîâàíèå Â-êëåòîê,ïåðåâîäÿùåå èõ â ñîñòîÿíèå àíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùåé êëåòêè (ÀÏÊ); II àêòèâàöèÿ Òêëåòîê â ðåçóëüòàòå âñòðå÷è ñ ÀÏÊ; III àêòèâàöèÿ Â-êëåòîê ÷åðåç âçàèìîäåéñòâèå ñàêòèâèðîâàííûìè Ò-êëåòêàìè; IV ïðîëèôåðàöèÿ è äèôôåðåíöèðîâêà Ò- è Â-êëåòîê; V âûõîä äèôôåðåíöèðîâàâøèõñÿ ëèìôîöèòîâ èç ëèìôîóçëà è ñèíòåç àíòèòåë Â-êëåòêàìèîò ðàçëè÷íûõ ôàêòîðîâ èììóííîãî îòâåòà è âêëþ÷àþùèì â ñåáÿ ó÷àñòèå ðàçíûõ òèïîâêëåòîê.
 ÷àñòíîñòè, äëÿ ñïåöèôè÷åñêîé àêòèâàöèè Òh ëèìôîöèòîâ íåîáõîäèìî ïðèñóòñòâèåïðîôåññèîíàëüíûõ àíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùèõ êëåòîê (ÀÏÊ).  íàøåé ìîäåëè ìû âçÿëè çàîñíîâó ñõåìó, â êîòîðîé ðîëü ÀÏÊ âûïîëíÿþò Â-ëèìôîöèòû. Ýòî ïîçâîëèëî íå ââîäèòü âìîäåëü äðóãèå òèïû êëåòîê, è òåì ñàìûì ñîêðàòèòü ÷èñëî óðàâíåíèé è óïðîñòèòü ïðîöåññ.Ñîãëàñíî [2] äèíàìèêà âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó Th è Â-ëèìôîöèòàìè â ëèìôîóçëå ìîæåòáûòü ðàçäåëåíà íà 4 ñòàäèè:I ïðåìèðîâàíèå Â-êëåòîê, ïåðåâîäÿùåå èõ â ñîñòîÿíèåàíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùåé êëåòêè (ÀÏÊ); II àêòèâàöèÿ Ò-êëåòîê â ðåçóëüòàòå âñòðå÷è ñÀÏÊ; III àêòèâàöèÿ Â-êëåòîê ÷åðåç âçàèìîäåéñòâèå ñ àêòèâèðîâàííûìè Ò-êëåòêàìè; IV ïðîëèôåðàöèÿ è äèôôåðåíöèðîâêà Ò- è Â-êëåòîê.Ê ýòèì ñòàäèÿì ìû äîáàâèì åùå V âûõîä äèôôåðåíöèðîâàâøèõñÿ ëèìôîöèòîâ èç ëèìôîóçëà è ñèíòåç àíòèòåë Â-êëåòêàìè (âñåñòàäèè îòîáðàæåíû íà ðèñ.
4.1).Âàæíåéøåé ñîñòàâëÿþùåé äèôôåðåíöèðîâêè Th ëèìôîöèòîâ ÿâëÿåòñÿ âûáîð êëåòêîéíîâîãî ôåíîòèïà èç íåñêîëüêèõ âîçìîæíûõ.çíà÷èìûìââûáîðåòèïàèììóííîãîÈìåííî ýòîò ïðîöåññ ÿâëÿåòñÿ íàèáîëååîòâåòà.Èìååòñÿíåáîëüøîå÷èñëîðàáîò,ïîñâÿùåííûõ ìàòåìàòè÷åñêîìó ìîäåëèðîâàíèþ ïåðåêëþ÷åíèÿ ôåíîòèïîâ Ò-ëèìôîöèòîâ âõîäå äèôôåðåíöèðîâêè [87, 121, 124].  èõ îñíîâå ëåæèò îáùåèçâåñòíàÿ òåîðèÿ ðåãóëÿòîðíûõãåíîâ ôðàíöóçñêèõ áèîõèìèêîâ Æàêîáà è Ìîíî, ïðåäëîæåííàÿ åùå â 1962 ã. Îäíà èç ãëàâíûõèäåé ýòîé òåîðèè çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî äèôôåðåíöèðîâêà êëåòîê ðåãóëèðóåòñÿ íåêîòîðûìèâåäóùèìè ãåíàìè-ðåãóëÿòîðàìè.  äðóãèõ îáëàñòÿõ ìàòåìàòè÷åñêîé áèîëîãèè è áèîôèçèêèòàêæå èìååòñÿ áîëüøîå ÷èñëî ìîäåëåé òàêîãî òèïà, íàïð., ìîäåëü ãåíåòè÷åñêîãî òðèããåðà×åðíàâñêîãî è äð.
[128].Çàìåòèì, ÷òî âíóòðèêëåòî÷íûå ïðîöåññû äèôôåðåíöèðîâêè äîñèõ ïîð èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî è òî÷íîå êîëè÷åñòâî ðàçëè÷íûõ ôåíîòèïîâ Th ëèìôîöèòîâíåèçâåñòíî. 1980-õ ãîäàõ áûëî îòêðûòî 2 ôåíîòèïà Th1 è Th2, à â ïîñëåäíèå äâà431äåñÿòèëåòèÿ åùå 5: Treg, Th17, Tfh, Th9, Th22 . ìîäåëè áóäóò îïèñàíû òðè íàèáîëååâàæíûõ, íà íàø âçãëÿä, ôåíîòèïà Th1, Th2 è Th17.Íà ìîëåêóëÿðíîì óðîâíå îïèñàííûå ïðîöåññû ñîïðîâîæäàþòñÿ âûäåëåíèåì ñïåöèàëüíûõñèãíàëüíûõìîëåêóëáåëêîâîéïðèðîäûöèòîêèíîâ,ñïîìîùüþîñóùåñòâëÿþò ñèñòåìíîå óïðàâëåíèå èììóííûìè ïðîöåññàìè.êîòîðûõêëåòêèè ìîäåëè áóäåò îïèñàíàäèíàìèêà ñèíòåçà è ïîòðåáëåíèÿ öèòîêèíîâ IFN- , IL-2, IL-4, IL-6, IL-17 è IL-21, äëÿ ÷åãîïîòðåáóåòñÿ ðåàëèçîâàòü ïîäðîáíîå îïèñàíèå äèôôåðåíöèðîâêè Th ëèìôîöèòîâ.Ïðåäëàãàåìàÿìîäåëüñîäåðæèò23óðàâíåíèÿ,18èçêîòîðûõåñòüîáûêíîâåííûåäèôôåðåíöèàëüíûå óðàâíåíèÿ, à 5 äèôôåðåíöèàëüíûå óðàâíåíèÿ â ÷àñòíûõ ïðîèçâîäíûõ.Äàííàÿ ìîäåëü ÿâëÿåòñÿ îáîáùåíèåì ìîäåëåé, ïðåäëîæåííûõ íàìè ðàíåå [1315].4.2.
Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü.Ñèñòåìà îáûêíîâåííûõ äèôôåðåíöèàëüíûõ óðàâíåíèé ïðåäëàãàåìîé ìîäåëè ïîñòðîåíàñ èñïîëüçîâàíèåì ñòàíäàðòíûõ ïîäõîäîâ ê ìîäåëèðîâàíèþ æèâûõ ñèñòåì.Çäåñü ñêîðîñòüèçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè îïèñûâàåìîãî àãåíòà ïðîïîðöèîíàëüíà êîíöåíòðàöèè ñàìîãî àãåíòàèëè äðóãèõ àãåíòîâ (êàê â ìîäåëÿõ ðîñòà áèîìàññû), à òàêæå ìîæåò çàâèñåòü îò âåðîÿòíîñòèâñòðå÷è äàííîãî àãåíòà ñ äðóãèìè àãåíòàìè (íàïðèìåð, â óðàâíåíèè ¾õèùíèêæåðòâà¿ ËîòêèÂîëüòåððà) [179]:0102417211ˆ () − − ,=(4.1)= − 0 − 0 ,(4.2)= 0 − ℎ 1 − 1 ,(4.3)= ℎ − 1 0 − ℎ 0 ,(4.4)= 1 − ,(4.5)= 2 (1 + 2 ) − 2 2 ,(4.6)= 4 2 − 4 4 ,(4.7)= 17 17 − 17 17 ,(4.8)= 21 17 − 21 21 ,(4.9)(︀)︀= 1 − ( , 4 ) − ,(4.10)= ( , 4 ) − ,(4.11) áîëüøèíñòâå ñîâðåìåííûõ ó÷åáíèêîâ ïî èììóíîëîãèè ïîäðîáíî îïèñûâàþòñÿ òîëüêî Th1 è Th2, àèíôîðìàöèÿ îá îñòàëüíûõ ôåíîòèïàõ ïðåäñòàâëåíà â îñíîâíîì â íàó÷íîé ïåðèîäè÷åñêîé ïå÷àòè.44= − − ,= − − ,Óðàâíåíèÿ (4.1)(4.13) îïèñûâàþò ñëåäóþùèå ïðîöåññû:êîíöåíòðàöèè àíòèãåíà:ôóíêöèÿˆ ()(4.12)(4.13)óðàâíåíèå (4.1) äèíàìèêóîïèñûâàåò ðîñò êîíöåíòðàöèè àíòèãåíà, âòîðîåè òðåòüå óäàëåíèå àíòèãåíà ÷åðåç ýëèìèíàöèþ IgM è IgG àíòèòåëàìè ñîîòâåòñòâåííî;óðàâíåíèå (4.2) äèíàìèêó êîíöåíòðàöèè íàèâíûõ Â-ëèìôîöèòîâ:ïåðâîå è ïîñëåäíååñëàãàåìûå ãîìåîñòàç êëåòîê, âòîðîå ïåðåõîä â ñîñòîÿíèå ÀÏÊ â ðåçóëüòàòå âñòðå÷èñ àíòèãåíîì; óðàâíåíèå (4.3) Â-ëèìôîöèòû â ñîñòîÿíèè ÀÏÊ, æäóùèå ñèãíàëà îò Thëèìôîöèòîâ:ïåðâîå è ïîñëåäíåå ñëàãàåìûå ãîìåîñòàç êëåòîê,âòîðîå ïåðåõîä âàêòèâèðîâàííîå ñîñòîÿíèå â ðåçóëüòàòå âñòðå÷è ñ àêòèâèðîâàííûìè ïðîëèôåðèðóþùèìè Thëèìôîöèòàìè (ôóíêöèÿ ()áóäåò îïèñàíà ïîçæå); óðàâíåíèå (4.4) äèíàìèêó èçìåíåíèÿêîíöåíòðàöèè íàèâíûõ Òh ëèìôîöèòîâ: ïåðâîå è ïîñëåäíåå ñëàãàåìûå ãîìåîñòàç êëåòîê,âòîðîå èõ ïåðåõîä â àêòèâèðîâàííîå ñîñòîÿíèå â ðåçóëüòàòå âñòðå÷è ñ ÀÏÊ; óðàâíåíèÿ(4.5)(4.9) äèíàìèêó öèòîêèíîâ IFN- , IL-2, IL-4, IL-17 è IL-21: ïåðâîå ñëàãàåìîå ïðàâîé÷àñòè êàæäîãî óðàâíåíèÿ ñèíòåç öèòîêèíà ñóáïîïóëÿöèÿìè Òh ëèìôîöèòîâ Th1, Th2 èTh17 (ñîîòâåòñòâóþùèå ôóíêöèè1 (), 2 (), 17 () áóäóò îïèñàíû ïîçæå), âòîðîå ñëàãàåìîåïðàâîé ÷àñòè óáûëü öèòîêèíà â ðåçóëüòàòå åñòåñòâåííîãî ðàñïàäà;óðàâíåíèÿ (4.10),(4.11) äèíàìèêó äâóõ ñóáïîïóëÿöèé ïëàçìîöèòîâ, ñèíòåçèðóþùèõ àíòèòåëà êëàññà IgM èIgG ñîîòâåòñòâåííî, ôóíêöèÿ ()õàðàêòåðèçóåò êîíöåíòðàöèþ äèôôåðåíöèðîâàâøèõñÿ B-ëèìôîöèòîâ, çàêàí÷èâàþùèõ ïðîëèôåðàöèþ (áóäåò äàíà ïîçæå), ôóíêöèÿâëèÿíèå öèòîêèíîâ IFN-( , 4 ) ∈ [0, 1]è IL-4 íà äèôôåðåíöèðîâêó Â-ëèìôîöèòîâ â îäèí èç äâóõôåíîòèïîâ (÷åì âûøå êîíöåíòðàöèÿ IFN- è IL-4, òåì áëèæåê 1), ïîñëåäíåå ñëàãàåìîåïîêàçûâàåò åñòåñòâåííóþ óáûëü ïëàçìîöèòîâ; Óðàâíåíèÿ (4.12), (4.13) ñèíòåç, ðàñõîä èåñòåñòâåííûé ðàñïàä àíòèòåë IgM è IgG ñîîòâåòñòâåííî.Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ôóíêöèé (), (), 1 (), 2 (), 17 ()òðåáóåòñÿ äåòàëüíûé àíàëèçïðîöåññîâ ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè Th è Â-ëèìôîöèòîâ.Êàê óæå ãîâîðèëîñü,ýòè ïðîöåññû íåðàçðûâíî ñâÿçàíû ñ ÷èñëîì äåëåíèé, ïðîéäåííûõ êàæäîé êëåòêîé, â ñâÿçèñ ÷åì ïîòðåáîâàëîñü ïîñòðîèòü ìîäåëü, ó÷èòûâàþùóþ êîëè÷åñòâî äåëåíèé, ïðîéäåííîåêàæäîé ó÷àñòâóþùåé â ïðîöåññå äèôôåðåíöèðîâêè êëåòêîé.
Äëÿ ýòîãî ìû èñïîëüçóåì ìîäåëüïðîëèôåðàöèè, îïèñàííóþ âî ãëàâå 2.Îïèøåì ïðîëèôåðàöèþ Th ëèìôîöèòîâ àíàëîãè÷íî ìîäåëè (2.1)(2.4):= −ˆℎ ()− ˆℎ ().ÂóðàâíåíèèïðîëèôåðàöèèÂ-ëèìôîöèòîâíåîáõîäèìî(4.14)ó÷åñòü,÷òîíàèõàïîïòîç2ñóùåñòâåííîå âëèÿíèå îêàçûâàåò IL-17 :2IL-17, ñèíòåçèðóåìûé Th17 (îäíîé èç ñóáïîïóëÿöèé Th ëèìôîöèòîâ), ñïîñîáåí â íåñêîëüêî ðàç ñíèæàòüàïîïòîç Â-ëèìôîöèòîâ ñîãëàñíî ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì [180].45IL-6Th17IL-21yF3IL-4IL-2Ðèñóíîê 4.2.F2x0F1Th2Th11¾Òðåóãîëüíèê äèôôåðåíöèðîâêè¿ Òh ëèìôîöèòîâ.IFN-γIL-2×åì áëèæå òî÷êà ê îäíîéèç âåðøèí, òåì áîëüøå êëåòîê ñîîòâåòñòâóþùåãî ôåíîòèïà â ïîïóëÿöèè.Âåëè÷èíà ñèë,äåéñòâóþùèõ íà òî÷êó, çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèé ñîîòâåòñòâóþùèõ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõôàêòîðîâ (öèòîêèíîâ).= −ˆ ()− ˆ (, 17 ).(4.15)Äëÿ çàâåðøåíèÿ ìîäåëè íåîáõîäèìî îïèñàòü äèôôåðåíöèðîâêó T-ëèìôîöèòîâ â òðèðàçíûõ ôåíîòèïà Th1, Th2 è Th17.Ýòîò ïðîöåññ ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì â âûáîðå òèïàèììóííîãî îòâåòà è çíà÷èòåëüíî âëèÿåò íà åãî ñèëó.Ïðåäðàñïîëîæåííîñòü êëåòîê ê òðåì îñíîâíûì ôåíîòèïàì äèôôåðåíöèðîâêè (Th1, Th2èTh17)áóäåììîäåëèðîâàòüñïîìîùüþòî÷êè,äâèæóùåéñÿâíóòðèðàâíîñòîðîííåãîòðåóãîëüíèêà, êîòîðûé áóäåì íàçûâàòü ¾òðåóãîëüíèêîì äèôôåðåíöèðîâêè¿ ÷åì áëèæåòî÷êà ê îäíîé èç åãî âåðøèí, òåì áoëüøàÿôðàêöèÿ êëåòîê äèôôåðåíöèðóåòñÿ â äàííîìíàïðàâëåíèè.