Диссертация (1150807), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Ôèãóðà òðåóãîëüíèêà âûáðàíà äëÿ òîãî, ÷òîáû ïðè äâèæåíèè ê îäíîé èç âåðøèí3òî÷êà ïðè ýòîì îáÿçàòåëüíî óäàëÿëàñü îò äâóõ äðóãèõ .Êàê óæå ãîâîðèëîñü, äèíàìèêà äèôôåðåíöèðîâêè Ò-ëèìôîöèòà çàâèñèò îò òîãî, êàêèåöèòîêèíû ïðåäñòàâëåíû â îêðóæàþùåé ñðåäå, à òàêæå îò ÷èñëà ïðîéäåííûõ êëåòêîé äåëåíèé.Ïðè ïîÿâëåíèè âî âíåøíåé ñðåäå öèòîêèíîâ äðóãîãî ïðîôèëÿ êëåòêà, óæå íà÷àâøàÿñÿäèôôåðåíöèðîâêó ïî îäíîìó èç ïóòåé, ìîæåò èçìåíèòü ïðîôèëü è ïîéòè ïî äðóãîìó ïóòè, íîñäåëàòü ýòî åé òåì òðóäíåå, ÷åì áîëüøåå ÷èñëî äåëåíèé ïðîéäåíî; òàêîå ÿâëåíèå áûëî íàçâàíîïëàñòè÷íîñòüþ Ò-ëèìôîöèòîâ [120, 121, 181].Ïîýòîìó íåîáõîäèìî, ÷òîáû ðàñïðåäåëåíèåêëåòîê ïî ôåíîòèïàì ìîäåëèðîâàëîñü îòäåëüíî äëÿ êëåòîê, íàõîäÿùèõñÿ â ðàçíûõ ñîñòîÿíèÿõ3 ñëó÷àå ïîñòðîåíèÿ ìîäåëè äëÿ áoëüøåãî÷èñëà ôåíîòèïîâ ìîæíî èñïîëüçîâàòü ïðàâèëüíûéòåòðàýäð (ñèìïëåêñ), êîòîðûé ïîçâîëèò ìîäåëèðîâàòü äèôôåðåíöèðîâêó â46+1ôåíîòèï.-ìåðíûéêëåòî÷íîãî öèêëà è ïðîøåäøèõ ðàçëè÷íîå ÷èñëî äåëåíèé, ò.
å.íåîáõîäèìî ïîñòðîåíèå¾òðåóãîëüíèêà äèôôåðåíöèðîâêè¿ äëÿ âñåõ òî÷åê ïðÿìîé ïðîëèôåðàöèè.Ðàññìîòðèì ðàâíîáåäðåííûé òðåóãîëüíèê ñî ñòîðîíîé, ðàâíîé 1, ëåæàùèé â ïëîñêîñòèäåêàðòîâîé ñèñòåìû êîîðäèíàò (ðèñ. 4.2).Ïóñòü öåíòð òðåóãîëüíèêà ñîâïàäàåò ñíà÷àëîì êîîðäèíàò, à îñíîâàíèå ïàðàëëåëüíî îñèâíóòðè òðåóãîëüíèêà â ìîìåíò âðåìåíèïðîëèôåðàöèè (ïðîøåäøèõ[].äëÿ êëåòîê,Ïóñòü ïîëîæåíèå èñêîìîé òî÷êè ïðÿìîé (, ). Òîãäàíàõîäÿùèõñÿ â òî÷êåäåëåíèé), îïðåäåëÿåòñÿ ôóíêöèÿìè(, )èåñëè ïðîëèôåðàöèÿ õåëïåðíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ îïðåäåëÿåòñÿ óðàâíåíèåì (4.14), òî èçìåíåíèåðàñïðåäåëåíèÿ ïî ôåíîòèïàì ìîæíî îïèñàòü ñ ïîìîùüþ ñëåäóþùèõ óðàâíåíèé â ÷àñòíûõïðîèçâîäíûõ: ˆ= −ˆℎ ()+ ()* (F1 , F2 , F17 ), ˆ= −ˆℎ ()+ ()* (F1 , F2 , F17 ).Çäåñü èñïîëüçóþòñÿ ïðîåêöèè âåêòîðà(4.16)(4.17)F* = F1 +F2 +F17 , êîòîðûé õàðàêòåðèçóåò âîçäåéñòâèåíà òî÷êó ñî ñòîðîíû äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ ôàêòîðîâ (öèòîêèíîâ), à êóñî÷íî ãëàäêàÿ ôóíêöèÿˆ() îïðåäåëÿåòèçìåíåíèå ïëàñòè÷íîñòè Th ëèìôîöèòîâ â õîäå ïðîëèôåðàöèè.Âûáîð êîíå÷íîãî ôåíîòèïà ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò òîãî, êàêèå öèòîêèíû ïðåäñòàâëåíûÄèôôåðåíöèðîâêó â ñòîðîíó Th1 íàïðàâëÿåò IFN- è IL-2, à IL-4,â îêðóæàþùåé ñðåäå.íàîáîðîò, ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì (¾òîðìîçîì¿) ýòîé ðåàêöèè.
Äèôôåðåíöèðîâêà Th2 çàâèñèòîò íàëè÷èÿ IL-2 è IL-4 è èíãèáèðóåòñÿ IFN- . Äèôôåðåíöèðîâêà Th17 íàïðàâëÿåòñÿ IL-21 èèíãèáèðóåòñÿ IL-2 [2]. Íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ ìîäóëè âåêòîðôóíêöèéF1 , F2 , F17ìîæíî ðàññ÷èòàòü ñëåäóþùèì îáðàçîì:(︂1+|F1 | = ∑︀(︂4|F2 | = ∑︀1+(︂21|F17 | = ∑︀1−∑︁ℎ < 1ãäå)︂2∑︀ℎ1 (, ),)︂2∑︀ℎ2 (, ),)︂2∑︀ℎ17 (, ), = + 2 + 4 + 21 , íåêîòîðàÿ êîíñòàíòà;ℎ (, ) =1,ℎ + 2 ðàññòîÿíèå îò òî÷êè(, )¾òðåóãîëüíèêà äèôôåðåíöèðîâêè¿; êîîðäèíàòû âåðøèí âñåãäà ïîñòîÿííû:(︀Th2− 21 , 12 tg 6Ìû)︀, Th17-é âåðøèíû(︀ 1 1 )︀Th1 − , − tg,226äî(︀ 1)︀0, 2 cos−1 6 .ïðåäïîëîæèëè,÷òîïîñëåàêòèâàöèèíàèâíàÿïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òðåì îñíîâíûì ôåíîòèïàì, ò.å.Òhêëåòêàèìååòîäèíàêîâóþåé ñîîòâåòñòâóåò òî÷êà â öåíòðåòðåóãîëüíèêà.
 õîäå ïðîëèôåðàöèè ïðîèñõîäèò ñìåùåíèå ýòîé òî÷êè â ñòîðîíó âåðøèíû,ñîîòâåòñòâóþùåé òîìó Th ôåíîòèïó, âíåêëåòî÷íûå öèòîêèíîâûå ñòèìóëû êîòîðîãî íàèáîëååñèëüíû. Öèòîêèíû îêàçûâàþò âîçäåéñòâèå íà òî÷êó, ñîçäàâàÿ ñâîåãî ðîäà ïîëÿ (ñì. ðèñ. 4.3).47Ðèñóíîê 4.3. ¾Öèòîêèíîâîå ïîëå¿, ñîçäàâàåìîå âíóòðè ¾òðåóãîëüíèêà äèôôåðåíöèðîâêè¿ ïðèâûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ öèòîêèíîâ IFN- è IL-2.Ïðè ýòîì ïðè ïîÿâëåíèè âî âíåøíåé ñðåäå öèòîêèíîâ äðóãîãî ïðîôèëÿ, êëåòêà, óæåíà÷àâøàÿñÿ äèôôåðåíöèðîâêó ïî îäíîìó ïóòè, ìîæåò åùå èçìåíèòü ïðîôèëü è ïîéòè ïîäðóãîìó ïóòè, íî ñäåëàòü ýòî åé òåì òðóäíåå, ÷åì áîëüøåå ÷èñëî äåëåíèé åþ ïðîéäåíî.
Òàêîåÿâëåíèå áûëî íàçâàíîïëàñòè÷íîñòüþ Ò-ëèìôîöèòîâ [120, 121, 181].  ñëó÷àå íàøåé ìîäåëè(4.16), (4.17) ýòî ðåàëèçîâàíî ñ ïîìîùüþ óáûâàþùåé ôóíêöèèˆ():âíà÷àëå ïðîëèôåðàöèèâëèÿíèå öèòîêèíîâ íà ñìåùåíèå òî÷êè â òðåóãîëüíèêå äîñòàòî÷íî âûñîêî, íî ñ ðîñòîì ÷èñëàïðîéäåííûõ êëåòî÷íûõ öèêëîâ ýòî âëèÿíèå óìåíüøàåòñÿ ïðîèñõîäèò ïðîöåññ ¾çàñòûâàíèÿ¿òî÷êè â âûáðàííîì ïîëîæåíèè âíóòðè òðåóãîëüíèêà, è ê èñõîäó ïðîëèôåðàöèè ìû èìååì÷åòêî óñòàíîâèâøååñÿ ñîîòíîøåíèå ìåæäó ôåíîòèïàìè.Òàêèìîáðàçîì,äèôôåðåíöèðîâêè¿,óðàâíåíèÿïîêîòîðûì(4.16),(4.17)äâèæóòñÿîïèñûâàþòòî÷êè,àñàìèìíîæåñòâî¾òðåóãîëüíèêîâòðåóãîëüíèêèäâèæóòñÿïîïåðïåíäèêóëÿðíîé èì ïðÿìîé ïðîëèôåðàöèè (ðèñ.
4.4).Ââåäåì êðàåâûå óñëîâèÿ ïåðâîãî ðîäà äëÿ (4.14), (4.15):⃒⃒(, )⃒= 1 0 /ˆℎ (0),⃒=0⃒(, )⃒= ℎ 1 /ˆ (0).=0(4.18)(4.19)Äëÿ óðàâíåíèé (4.16), (4.17) êðàåâûå óñëîâèÿ áóäóò âûãëÿäåòü ñëåäóþùèì îáðàçîì:⃒ ⃒=0 = 0,⃒ ⃒=0 = 0.48(4.20)(4.21)9876543210Ðèñóíîê 4.4.Ìîäåëü äèôôåðåíöèðîâêè Òh ëèìôîöèòîâ â âèäå äâèæóùåãîñÿ ïî ïðÿìîéïðîëèôåðàöèè ¾òðåóãîëüíèêà äèôôåðåíöèðîâêè¿, ïî êîòîðîìó äâèæåòñÿ òî÷êà.Óñëîâèÿ (4.20), (4.21) îòðàæàþò ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ïîñëå àêòèâàöèè Òh ëèìôîöèòèìååò îäèíàêîâóþ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òðåì îñíîâíûì ôåíîòèïàì, ò. å. åìó ñîîòâåòñòâóåòòî÷êà â öåíòðå ¾òðåóãîëüíèêà äèôôåðåíöèðîâêè¿.Óñòàíîâèì òåïåðü çíà÷åíèÿ íå îïðåäåëåííûõ ðàíåå ôóíêöèé: () = ˆ ()2 (, )∫︁ () = 2 (, ),(4.22)(4.23)0∫︁1 () =(︀)︀2 ˆ1 ()1 (), () (, ),(4.24)(︀)︀2 ˆ2 ()2 (), () (, ),(4.25)(︀)︀2 ˆ17 ()17 (), () (, ),(4.26)0∫︁2 () =0∫︁17 () =0ãäå (, ) = − , − 1 + − 2 + − 17 ðàññòîÿíèå îò -é âåðøèíû òðåóãîëüíèêà äî òî÷êè = 1, 2, 17;(, ), > 1 íåêîòîðàÿ êîíñòàíòà.Ôóíêöèÿ (4.22) îïèñûâàåò âûõîä çàâåðøèâøèõ ïðîëèôåðàöèþ è äèôôåðåíöèðîâêó Âëèìôîöèòîâ èç ëèìôîóçëà.äåëåíèé,Áóäåì ñ÷èòàòü,ñîâåðøàåìûõ Â-ëèìôîöèòîì âõàðàêòåðèçóåòêîíöåíòðàöèþêëåòîê,íà÷òî çàðàíåå èçâåñòíî ñðåäíåå êîëè÷åñòâîëèìôîóçëå,ìîìåíò49è îíî ðàâíîâðåìåíè.ïðîøåäøèõÒàê êàê(, )äåëåíèé,òîêîëè÷åñòâî ïîäåëèâøèõñÿ êëåòîê ïðè óñëîâèè, ÷òî êëåòêà äåëèòñÿ íà äâå èäåíòè÷íûå êëåòêè,áóäåò ðàâíî2 (, ).Òh ëèìôîöèòîâ.Ôóíêöèÿ (4.23) îïèñûâàåò êîíöåíòðàöèþ âñåõ ïðîëèôåðèðóþùèõÏóñòü çàðàíåå èçâåñòíî ñðåäíåå êîëè÷åñòâî äåëåíèé, ñîâåðøàåìûõ Òhëèìôîöèòîì â ëèìôîóçëå, è îíî ðàâíî.Òîãäà êîëè÷åñòâî ïîäåëèâøèõñÿ êëåòîê áóäåòîïðåäåëÿòüñÿ àíàëîãè÷íî (4.22), íî ïðè ýòîì áóäóò ñóììèðîâàòüñÿ êëåòêè, íàõîäÿùèåñÿ íàâñåé ïðÿìîé ïðîëèôåðàöèè.Ôóíêöèè (4.24)(4.26) õàðàêòåðèçóþò ñïîñîáíîñòü Th1, Th2è Th17 ñóáïîïóëÿöèé ëèìôîöèòîâ ñèíòåçèðîâàòü öèòîêèíû.Ôóíêöèè˜ ()îïðåäåëÿþòçàâèñèìîñòü ñêîðîñòè ñèíòåçà öèòîêèíà ëèìôîöèòîì îò ÷èñëà ïðîéäåííûõ êëåòêîé äåëåíèé.Äëÿ óðàâíåíèé (4.1)(4.17) íåîáõîäèìî çàäàòü íà÷àëüíûå óñëîâèÿ: = 0 ,Ìîäåëü0 = 0* , ≡ 0,2 ≡ 0, ≡ 0, ≡ 0, ≡ 0, ≡ 0,(4.1)(4.17)ñãðàíè÷íûìè0 = 0* ,4 ≡ 0,17 ≡ 0, ≡ 0, ≡ 0,1 ≡ 0,21 ≡ 0, ≡ 0,(4.27) ≡ 0.óñëîâèÿìè(4.18)(4.21),íà÷àëüíûìèóñëîâèÿìè(4.27) è ñâÿçóþùèìè ôóíêöèÿìè (4.22)(4.26) îïèñûâàåò èììóííûé îòâåò íà ïðîèçâîëüíûéàíòèãåí, ìîäåëèðóÿ åãî ñðàçó íà òðåõ óðîâíÿõ êëåòî÷íîì, ìîëåêóëÿðíîì è ãåíåòè÷åñêîì.Êëåòî÷íûé óðîâåíü ìîäåëè ïðåäñòàâëåí óðàâíåíèÿìè (4.2)(4.4), (4.10), (4.11) è (4.14)(4.17),ìîëåêóëÿðíûé óðîâåíü îñòàëüíûìè óðàâíåíèÿìè.Ãåíåòè÷åñêèé óðîâåíü ïðåäñòàâëåí âóðàâíåíèÿõ (4.5)(4.9) è (4.14)(4.17) â âèäå ôóíêöèéˆ (),ˆℎ (), ˆ (), ˆℎ (), ˆ (, 17 ), ˆ(),êîòîðûå îïèñûâàþò óïðàâëåíèå èììóííûìè ïðîöåññàìè íà ãåííîì óðîâíå.
Âèä ýòèõôóíêöèé äîëæåí îïðåäåëÿòüñÿ ýìïèðè÷åñêè íà îñíîâàíèè êîíêðåòíûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõäàííûõ, ïðè÷åì äëÿ ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé îí ìîæåò áûòü ðàçíûé.4.3. Çàêëþ÷åíèå.Ïðåäñòàâëåííàÿ ìîäåëü îïèñûâàåò èììóííûé îòâåò â öåëîì ñî ñòåïåíüþ ïîäðîáíîñòè,âêëþ÷àþùåé ãóìîðàëüíîå è êëåòî÷íîå çâåíüÿ, à òàêæå äèôôåðåíöèðîâêó Th ëèìôîöèòîâ âòðè ôåíîòèïà Th1, Th2 è Th17. Îñîáåííîñòüþ ìîäåëè ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå óðàâíåíèéâ ÷àñòíûõ ïðîèçâîäíûõ äëÿ ¾õðàíåíèÿ¿ ïàìÿòè î êîëè÷åñòâå äåëåíèé, ïðîéäåííûõ êàæäûìëèìôîöèòîì, ÷òî ïîçâîëÿåò ñòðîèòü áîëåå òî÷íûå ìîäåëè èììóííîãî îòâåòà, ó÷èòûâàþùèåãåíåòè÷åñêèå îñîáåííîñòè ïðîöåññîâ ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè, à òàêæå ñèíòåçàöèòîêèíîâ êëåòêàìè.
 ìîäåëè ðåàëèçîâàí ãåîìåòðè÷åñêèé ìåòîä ïîñòðîåíèÿ ¾òðåóãîëüíèêàäèôôåðåíöèðîâêè¿, ïîçâîëÿþùèé îïèñûâàòü âûáîð ôåíîòèïà Th ëèìôîöèòîì ïîä äåéñòâèåìöèòîêèíîâ.ñèñòåìûÐàññìîòðåííàÿ ìîäåëü ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà äëÿ èññëåäîâàíèÿ èììóííîéèëèïàòîãåíåçàïðîèçâîëüíîãîçàáîëåâàíèÿ,ñëåäóþùåé ãëàâå.50÷òîáóäåòïðîäåìîíñòðèðîâàíîâÃëàâà 5.Ìàòåìàòè÷åñêàÿ ìîäåëü èììóííîãîîòâåòà ïðè ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêèÑïîìîùüþèññëåäîâàíèåìàòåìàòè÷åñêîéíåñêîëüêèõìîäåëè,ôàêòîðîâàóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé ðàçðàáîòàííîéðàçâèòèÿîäíîãîâèçãëàâåñàìûõñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè (ÑÊÂ).4,áûëîòÿæåëûõïðîâåäåíîèîïàñíûõ5.1.
Ôàêòîðû ïàòîãåíåçà ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêèÍåñìîòðÿ íà èíòåíñèâíîå èçó÷åíèå ÑÊ â òå÷åíèè íåñêîëüêèõ äåñÿòêîâ ëåò, ýòèîëîãèÿ èïàòîãåíåç ýòîãî çàáîëåâàíèÿ äî ñèõ ïîð äî êîíöà íå ÿñíû. Çäåñü èìåþò ìåñòî äèíàìè÷íûåïðîöåññû î÷åíü âûñîêèõ ïîðÿäêîâ (õðîíè÷åñêîå ñèñòåìíîå âîñïàëåíèå, ïîëèêëîíàëüíàÿàêòèâàöèÿ âñåõ çâåíüåâ àäàïòèâíîãî èììóíèòåòà è ò.ä.), èññëåäîâàòü êîòîðûå ìû ïîïûòàëèñüñ ïîìîùüþ ìàòåìàòè÷åñêîãî ìîäåëèðîâàíèÿ.Ïðåæäå ïîñòðîåíèÿ îïèñàííûõ ìîäåëåé áûëïðîâåäåí àíàëèç ëèòåðàòóðû ïî ÑÊ ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ íàèáîëåå çíà÷èìûõ è èíòåðåñíûõ äëÿèññëåäîâàíèÿ ôàêòîðîâ ÑÊÂ.
Ìîæíî îòìåòèòü ðÿä ñëåäóþùèõ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõñèìïòîìîâ ÑÊÂ, êîòîðûå ìû ó÷èòûâàëè ïððè ïîñòðîåíèè ìîäåëåé:∙Àíòèòåëà.ÎäíîéèçîñíîâíûõîñîáåííîñòåéÑÊÂÿâëÿåòñÿíàëè÷èåáîëüøîãî÷èñëà àóòîàíòèòåë ðàçíîé ñïåöèôè÷íîñòè, êîòîðûå ïîðîæäàþò îãðîìíîå êîëè÷åñòâîèììóííûõ êîìïëåêñîâ, ýëèìèíèðîâàòü êîòîðûå èììóííàÿ ñèñòåìà íå â ñîñòîÿíèè, ÷òîïðèâîäèò ê îòëîæåíèþ èõ â òêàíÿõ è óñèëåíèþ ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà. Ïðè ýòîìðàçíûå àíòèòåëà ïîðàæàþò ðàçëè÷íûå îðãàíû [182, 183].∙Ñèñòåìà êîìïëèìåíòà.Ãåíåòè÷åñêèå íàðóøåíèÿ â ñèñòåìå êîìïëåìåíòà ÿâëÿþòñÿîäíîé èç íàèáîëåå ÷àñòûõ ïðè÷èí ðàçâèòèÿ ÑÊ [184, 185]. Ìû èññëåäîâàëè ïðè÷èíóâîçíèêíîâåíèÿ äåôèöèòà êîìïëåìåíòà ïðè ÑÊ íà ïðèìåðå C1q îäíîãî èç êëþ÷åâûõáåëêîâêîìïëèìåíòà,âñòóïàþùèéâðåàêöèþíàíà÷àëüíîìýòàïåôîðìèðîâàíèÿèììóííîãî êîìïëåêñà.∙B-êëåòêè.Áîëüøîå ÷èñëî ïîëèðåàêòèâíûõ êëîíîâ Â-êëåòîê [183].Áîëüøîé ïóë Â-êëåòîê ïàìÿòè CD27+IgD, êîòîðûé âûçâàí â ñâîþ î÷åðåäü âûñîêîé èíòåíñèâíîñòüþ51ïðîëèôåðàöèèÂ-êëåòîê.CD27IgDÂ-êëåòêèïàìÿòèïåðèôåðè÷åñêîéêðîâèòàêæå êîððåëèðóþò ñ àêòèâíîñòüþ ÑÊ è óðîâíåì àíòèíóêëåàðíûõ àíòèòåë [183].Ãåíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ãèïåðàêòèâàöèÿ Â-êëåòîê, óñèëåíèå ñèãíàëàBCR, ñíèæåíèå àêòèâàöèîííîãî áàðüåðà BCR è óñèëåíèå ïðîëèôåðàöèè Â-êëåòîêïðèâîäÿò ê ðàçâèòèþ àóòîèììóííîñòè [186].∙Ïåðåêëþ÷åíèå äèôôåðåíöèðîâêè Ò-õåëïåðíûõ ëèìôîöèòîâ â ñòîðîíóÒ-êëåòêè.ôåíîòèïà Th17 âëèÿåò íà Â-êëåòî÷íûé èììóííûé îòâåò (à èìåííî íà äèíàìèêóñèíòåçààíòèòåë).Ñîãëàñíîãåíåòè÷åñêèìèññëåäîâàíèÿì(Genome-wideassocia-tion study (GWAS) - ïîèñê ñâÿçåé â ìàñøòàáå âñåãî ãåíîìà) îäíèì èç ôàêòîðîâïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê ÑÊ ÿâëÿåòñÿ óñèëåíèå ïðîëèôåðàöèè Th17 [186, 187].Ïðèýòîì èçâåñòíî, ÷òî ñèíòåçèðóåìûé ýòèìè êëåòêàìè IL-17 áîëåå ÷åì â 3 ðàçà óâåëè÷èâàåòâûæèâàìîñòü Â-ëèìôîöèòîâ ïðè ïðîëèôåðàöèè [180].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
