Диссертация (1150223), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Шестая всероссийская конференция молодых учёных,аспирантов и студентов с международным участием. Санкт-Петербург, 2012.2. Г.В. Сидоренко, А.Е. Мирославов, Д.А. Мальцев, О.В. Сизова, А.А. Лумпов,Д.Н.Суглобов,Реакционнаяспособностьвысшихкарбониловтехнеция:экспериментальное и квантово-химическое исследование, // VII Всероссийскаяконференция по радиохимии, Димитровград, 2012.3. G.V. Sidorenko, A.E. Miroslavov, M.Yu. Tyupina, Yu.S. Polotskii, D.A. Mal’tsev,D.N. Suglobov, A.A. Lumpov, Reactivity of technetium(i) tetracarbonyl complexes:experimentalandquantum-chemicalstudies,//Первыйроссийско-cевероевропейский симпозиум по радиохимии. Москва, 2013.4.МальцевД.А.,Квантово-химическоеисследованиереакцийдекарбонилирования пентакарбонилгалогенидов технеция(I) // Менделеев-2014.VIII Всероссийская конференция международным участием молодых учёных похимии.
Санкт-Петербург, 2014.Публикации:По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах из спискаВАК.1. Miroslavov, A.E., Sidorenko, G.V., Lumpov, A.A., Suglobov, D.N., Sizova, O.V.,Maltsev, D.A., Gurzhiy, V.V., Polotskii, Y.S., Reaction of technetium hexacarbonylcation with acetonitrile: Kinetics, product structure, DFT calculations, Journal ofOrganometallic Chemistry 2012. V. 720. P. 1-6.102. Sidorenko, G.V., Miroslavov, A.E., Maltsev, D.A., Lumpov, A.A., Polotskii, Y.S.,Tyupina, M.Y., Suglobov, D.N., Reactivity of Tc(I) tetracarbonyl complexes //Radiochemistry 2014.
V. 56. P. 156-161.3. Miroslavov, A.E., Polotskii, Y.S., Gurzhiy, V.V., Ivanov, A.Y., Lumpov, A.A.,Tyupina, M.Y., Sidorenko, G.V., Tolstoy, P.M., Maltsev, D.A., Suglobov, D.N.,Technetium and rhenium pentacarbonyl complexes with C2 and C11ω-Isocyanocarboxylic acid esters // Inorganic Chemistry 2014. V. 53. P. 7861-7869.4. Д.А. Мальцев, В.И. Барановский, Применение дискретно-континуальноймодели растворителя в квантово-химическом исследовании декарбонилированияпентакарбонилбромида технеция // Журнал Структурной Химии – 2014. – Том 55– С. 862-867.111. Обзор литературы1.1.
Технеций и его применение в ядерной медицине1.1.1. ТехнецийТехнеций, элемент VII группы периодической системы с номером 43,является первым искусственно полученным химическим элементом. Былпредсказан ещё Д. И. Менделеевым, как «экамарганец», и впервые синтезированитальянскими учёными Э. Сегре и К. Перье в 1937 году бомбардировкой ядермолибдена дейтонами в лаборатории Беркли [1]. Подробная история поиска,открытия и изучения технеция описана в обзорах [2, 3]. Технеций радиоактивен ине имеет стабильных изотопов. Периоды и типы полураспада основных изотоповприведены в таблице 1.1.12Таблица 1.1.
Радиоактивные свойства основных изотопов технецияМассовоечисло92Периодполураспада4,3 мин9343,5 мин932,7 ч9452,5 мин944,9 ч9560 сут959696979798999910010110210310410510610720 час52 мин4,3 сут90,5 сут2,6·106 лет1,5·106 лет6,04 ч2,12·106 лет15,8 с14,3 мин4,5 мин / 5 с50 с18 мин7,8 мин37 с29 сТип распадаβ+, электронный захватЭлектронный захват (18%)изомерный переход (82%)Электронный захват (85%)β+ (15%)Электронный захват (21%)изомерный переход (24%)β+ (55%)β+ (7%)электронный захват (93%)Электронный захват, изомерный переход (4%)β+Электронный захватИзомерный переходЭлектронный захватЭлектронный захватЭлектронный захватβ−Изомерный переходβ−β−β−β− / γ/β−β−β−β−β−β−Наиболее важными изотопами являются изотоп99Tc и его ядерный изомер99mTc.
Схема получения и распада приведена на рисунке 1.1.Рисунок 1.1. Cхема превращений изотопов технеция-9913Вприродеобразующихсятехнецийблагодарявстречаетсяактивациивничтожнокосмическиммалыхколичествах,излучениемсоседнихэлементов (молибдена, ниобия и рутения) и спонтанному делению урана.1.1.2. Технеций в ядерной медицинеПрименимостьрадионуклидоввкачестведиагностическихрадиофармпрепаратов определяется рядом параметров, таких как подходящаяэнергияизлучениядоступность,аитакжепериодбогатаяполураспада,относительнаякоординационнаяхимия.дешевизнаИзотопи99mTcудовлетворяет всем этим критериям.
Для его производства используется изотоп99Mo, который образуется в ядерных реакторах. Генератор представляет собойколонку, наполненную сорбентом, содержащим [99MoO4]2-, при распаде которогообразуется [99mTcO4]-. Период полупревращения99mTc составляет 6 часов, что, содной стороны, достаточно велико для химических манипуляций до введения илокализации после введения, а, с другой стороны, достаточно мало для того,чтобыможнобылоиспользоватькрайнемалыеколичествануклида(нанограммы), таким образом, что суммарное облучение не превышает облучениепри рентгеновском снимке.
В совокупности с чистым γ-излучением с энергией140 кЭв, это обеспечивает идеальные условия для визуализации внутреннихорганов [4-6].Впервые [99mTcO4]- был использован в 1961 году для исследованиящитовидной железы на основании предполагавшегося сходства между [TcO4]- и I-,который накапливается в щитовидной железе. Этот и ему подобные комплексыназываются агентами первого поколения, в которых специфическое сродство копределённому органу определяется физическими свойствами комплекса, такимикак размер, заряд и липофильность. Именно к этому классу относитсябольшинствосовременныхпрепаратовтехнеция,(макроагрегаты альбумина, меченые технецием) [5-8].например,99mTc-MAA14Потребность в более специфических препаратах привела к разработке такназываемых агентов второго поколения, которые состоят из комплекса99mTc,соединённого с биоактивной молекулой, обычно представляющей собойнебольшой пептид.
Для этого используются хелатные соединения, которые, содной стороны, образуют прочный комплекс с атомом технеция, а с другойстороны, могут образовывать ковалентную связь с биомолекулой [5, 8].Агенты третьего поколения представляют собой комплексы, в которыхбиологически активные группы включены напрямую в периферическуюструктуру лигандов. Данный подход сопряжён со значительными синтетическимисложностями, и пока не имеет широкого применения [5, 8]. На рисунке 1.2приведены схематичные изображения препаратов трёх поколений.Рисунок 1.2.
Схематичное изображение препаратов первого (A), второго (B) и третьего (C)поколения1.1.3. Примеры препаратов технеция1.1.3.1 Исследование мозгаПервоначально для исследования мозга использовался пертехнат-ион, однакоего область применимости ограничивалась различными опухолями и подобнымиобразованиями, нарушающими целостность гемато-энцефалического барьера.Чтобы препарат мог использоваться для визуализации мозга в более широкомслучае, он должен иметь способность проникать через гемато-энцефалическийбарьер.Дляэтогокомплексыдолжныбытьдостаточнонебольшими,15липофильными и нейтрально заряженными. Было обнаружено, что подходящимиявляются комплексы TcV, содержащие ядро [TcO]3+ и амино-оксимные лиганды.На рисунке 1.3 приведены структуры наиболее известных из них [5, 6, 8-13].Рисунок 1.3.
Соединения применяющиеся при исследовании мозга1.1.3.2 Исследование сердцаПрепараты для исследования сердца разрабатывались, в основном, впредположении, что однозарядные липофильные комплексы будут накапливатьсяв сердечной ткани, имитируя ион калия в механизме натриево-калиевого обмена.Первоначально, для этих целей использовался изотоп таллия, который обладалмалоподходящими физико-химическими свойствами и высокой ценой, что ипривело к необходимости создания альтернативных препаратов на основетехнеция. Впрочем, как выяснилось, механизм их накапливания в сердечнойтканинесвязанснатриево-калиевымиканалами.Наиболееиспользующиеся соединения приведены на рисунке 1.4 [6, 8-12].широко16Рисунок 1.4. Соединения, применяющиеся при исследовании сердца1.1.3.3 Исследование почекДля исследования почек применяются, в основном,99mTc-DPTA неизвестнойструктуры, и [99mTcO(MAG3)]-, показанный на рисунке 1.5.
Последний, привведении в кровь, образует слабые связи с белками плазмы, и примерно 50%радиоактивных изотопов выделяется при каждом прохождении крови через почки[5, 6, 10-12].17Рисунок 1.5. [99mTcO(MAG3)]-1.1.3.4 Исследование лёгкихЧастицы меченого99mTc макроагрегированного альбумина (99mTc-MAA)диаметром 10-90 мкм при введении внутривенно фильтруются капиллярамилёгких и позволяют диагностировать лёгочную эмболию в тех местах, в которыхрадиоактивность отсутствует [11].1.1.3.5 Исследование костейДля исследования структуры костной ткани применяются, комплексы сфосфонатнымипирофосфаты,лигандами.нометилендифосфонатпозжеПервоначальныебыло(MDP),показано,даютчторазработкииспользовалидифосфонаты,существеннолучшиетакиекакрезультаты.Координационная химия, описывающая комплексообразование, достаточносложна, и, в зависимости от условий, продукты могут быть различными (смрисунок 1.6). Интересен тот факт, что, при небольших изменениях структурылигандабиораспределениепрепаратаможетзначительноменяться.Предполагается, что адсорбция происходит через взаимодействие свободных P=Oгрупп препарата с гидроксиапатитной поверхностью кости.
Наиболее важноеприменение состоит в определении наличия в кости метастаз [5, 6, 8-12].18Рисунок 1.6. Полимерный комплекс технеция с MDP1.1.3.6 Диагностика гипоксииГипоксия, или кислородное голодание тканей может быть симптомоммножества различных заболеваний. Так, значительная часть некоторых опухолейгипоксичны,нарушениясердечногокровообращениятакжеведуткнедостаточному снабжению кислородом.
Стратегия для создания препаратов длядиагностики гипоксии основывается на том факте, что окислительный потенциалгипоксичнойтканиниже,чемобычной.Соответственно,используютсякомплексы, содержащие группы, способные к восстановлению, как правило,нитроимидазолы(рисунок1.7).Исходнонейтральныесоединенияпривосстановлении переходят в ионную форму, которая оказывается заперта внутригипоксичной клетки [5, 8, 12, 13].Рисунок 1.7. Нитроимидазольные производные, использующиеся при диагностикегипоксии191.1.3.7 Препараты, основанные на стероидных гормонахИспользование стероидных гормонов, меченных технецием, важно дляраннего диагностирования опухолей груди и простаты.
Наиболее частый подходсоответствует препаратам второго поколения, то есть с использованием хелатноголиганда, другим концом соединённого с молекулой стероида. Наиболее важнымтребованием является сохранение биологической активности гормона, иоптимальной позицией с этой точки зрения является 11β (рисунок 1.8).Рисунок 1.8. 11β-производноеДругой подход к этой проблеме состоит в интегрировании активных частеймолекулы прямо в периферическую структуру лигандов (рисунок 1.9) [5, 8, 13].Рисунок 1.9.
Комплексы технеция, имитирующие стероиды201.1.3.8 Бифункциональные соединения с пептидамиОдной из наиболее перспективных стратегий создания радиофармпрепаратовявляетсябифункциональныйподход.Биомолекула,чащевсего,пептид,связывается с технециевым ядром посредством хелатного лиганда. Основныетребования к лиганды таковы: он должен образовывать стабильный комплекс свысоким выходом при низких концентрациях реагентов, стабилизировать степеньокисления центрального металла, препятствовать реакциям диссоциации и обменалигандами, иметь минимальное количество изомерных комплексов, и, наконец,легко присоединяться к пептиду.
Примеры основных классов бифункциональныхсоединений показаны на рисунке 1.10 [6, 14-16].Рисунок 1.10. Основные ядра, использующиеся в бифункциональных соединениях1.1.3.9 Трикарбонильное ядроОдной из наиболее перспективных базовых структур для мечениябиомолекул является трикарбонильное ядро [Tc(CO)3]+. Металл в нём находится внизкой степени окисления, и, таким образом, химически инертен. Ядро оченькомпактно, и имеет почти сферическую геометрию. Если октаэдрическая21координационная сфера закрыта подходящими лигандами, центр эффективнозащищён от атаки других лигандов или окисления, в отличие от открытойпирамидальной структуры оксо-комплексов TcV. Трикарбонильные комплексыдостаточно легко синтезируются из прекурсора [Tc(H2O)3(CO)3]+, получаемоговосстановлением [TcO4]-.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
