Диссертация (1150149), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Изучение селективности реакций восстановления каркасных структурДля оптимизации условий восстановления соединений 6a-g борогидридом натриябыл проведен тестовый эксперимент с использованием имида 6а, в ходе которогоустановлено, что при отрицательных температурах данная реакция идет очень медленно,тогда как при комнатной температуре ее скорость несколько увеличивается. Придальнейшем повышении температуры может иметь место образование нежела-тельныхпродуктов раскрытия имидного кольца, поэтому в дальнейшем восстановление каркасныхсоединений проводили при комнатной температуре с использованием двукратногоизбытка NaBH4 в CH2Cl2/EtOH (метод А).Также для ряда объектов мы использовали NaBHEt3 в качестве восстановителя(метод Б).
В этом случае добавление восстанавливающего агента к раствору 6a-g втетрагидрофуране проводили в токе аргона при охлаждении (-78 °С), затем температуруреакционной смеси повышали до -20 ºС и оставляли при этой температуре нанеобходимое время (до 4 дней, ТСХ-контроль).Схема 9ArONNOORNOOHNconditions A/БONOOHp-TolNNaBH4,NNOHR20a-e,gNArOOR6a-e,gOArONOH21a-e,gONNOOHOp-Tolp-TolHCH2Cl2/EtOH, rt6f20f21fВ ходе восстановления гексациклических соединений 6a-g мы установили, что вобоих случаях – и при реакции с NaBH4 при комнатной температуре, и при использованииNaBHEt3 с охлаждением, происходит образование двух региоизомеров – 20a-g и 21a-g(Схема 9), которые были разделены с помощью ПТСХ.
При выделении продуктов 20f и21f, вероятно, произошла эпимеризация первоначально образовавшегося гидроксилактама58(аналогичного 21a-e,g) на силикагеле, строение 21f установлено на основаниисравнительного анализа спектральных данных (см. раздел 3.4.3).При обработке соединения 6с восстанавливающими агентами образованиягидроксилактамовнепроисходило,вреакционнойсмесинаблюдались,предположительно, продукты гидролиза сложноэфирной группы и раскрытия имидногокольца.Структуру соединений 20a-g и 21a-g устанавливали на основании спектральныхданных. Стереохимию соединений 21a-g удалось установить на основании анализаспектров ЯМР и РСА продуктов, полученных при взаимодействии гидроксилактамов сэфиратом трехфтористого бора (см.
раздел 3.4.3).Таблица 8ВремяПродуктRArМетодареакции,днейВыход, %202120a+21ap-TolPhA30294220b+21bp-ClC6H4PhБ4b513520c+21cCO2Et3,4-(OMe)2C6H3A,Б-0020d+21dp-Tol3,4-(OMe)2C6H3A2534520e/21ep-ClC6H43,4-(OMe)2C6H3Б1306320f+21fp-Tol1-NaphA45453121gp-ClC6H41-NaphБ3020а) Метод А: NaBH4 (CH2Cl2/EtOH, rt); метод Б: NaBHEt3 (-78 – (-20) ºC, THF);b) При реакции по методу А – 36 дней.Таким образом, были получены два типа каркасных гидроксилактамов, а такжеоптимизированы условия для их синтеза на основе соединений 6a-g: в качествевосстановителя желательно использовать триэтилборогидрид натрия (а не NaBH4),оптимальная температура проведения реакции -78 – (-20) °С.593.4.
Синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственных соединений3.4.1. Реакции циклизации бициклических гидроксилактамовКак показано в разделе «Литературный обзор», гидроксилактамы способны вкислой среде отщеплять гидроксильную группу с образованием реакционноспособного Nацилиминиевого катиона, который, в свою очередь, может реагировать внутримолекулярно (либо межмолекулярно) с ароматическим ядром, кратной связью или другими нуклеофильными группами.Проанализировав данные по ацилиминиевым реакциям, мы остановились нанаиболее удачных и часто используемых реагентах – эфирате трехфтористого бора итрифторуксусной кислоте. Для тестового опыта был выбран гидроксилактам 14с, прициклизации которого возможно образование шестичленного кольца.Схема 10HOHOOOacid agentNH HH HNNNNNCH2Cl2, rt, inert atm.EtO2CH14cEtO2COH22cOHEtO2C23cOHO+NNEtO2CHOAСоединение 14с в присутствии кислот способно образовать катион (А), которыйможет внутримолекулярно взаимодействовать с бензольным кольцом с образованиемтетрациклических продуктов 22с и 23с.Таблица 9ЭкспериментЦиклизующийагентПродуктыВыход, %1BF3*Et2O22c902TFA--60Реакции проводили в безводном CH2Cl2 с 3 эквивалентами циклизующего агента,посуду предварительно прокаливали и продували аргоном, тесты осуществлялись также втоке инертного газа.При использовании трифторуксусной кислоты продуктов циклизации получено небыло, происходило образование сложной смеси соединений.
В то же время прииспользовании эфирата трехфтористого бора реакция протекала гладко с образованиемтолько одного диастереомера соединения 22с, сигналов, которые можно было бы отнестик соединению 23с, в спектрах ЯМР реакционной смеси не обнаружено. Поэтому вдальнейшем в качестве циклизующего агента использовали BF3*Et2O.3.4.1.1. Исследование зависимости селективности реакций циклизации полученныхбициклических гидроксилактамов от длины арилалкильной цепи и природызаместителяДля исследования возможности N-ацилиминиевой циклизации и влияния на еестереоселективность длины и строения алкиларильного линкера синтезированныегидроксилактамы 14a-s обрабатывали эфиратом трехфтористого бора в хлористомметилене при комнатной температуре. В результате реакции проходило образованиедиастереомерных продуктов 22 и 23. Выходы и соотношение 22a-s и 23a-s (схема 11)приведены в таблице 10.Как видно из данных таблицы, легкость протекания циклизации существеннымобразом зависит от длины линкера: при n = 1 и 4 желаемых продуктов циклизацииполучить не удалось, тогда как при n = 2 и 3 реакция протекает легко и с хорошимивыходами.
Стоит отметить, что данная ситуация является достаточно типичной для ацилиминиевых циклизаций: легче всего образуются шести- или семичленные циклы [50, 60],тогда как для образования пятичленных циклов требуются особые условия, например,введение донорных заместителей в ароматическое кольцо или гидроксилактамный цикл[191].Циклизации гидроксилактамов, приводящие к образованию восьмичленных цикловлегче протекают при наличии донорных заместителей в ароматическом ядре, в других жеслучаях реакции идут крайне медленно или не идут вовсе [211-213].
Это совпадает сполученным нами результатом: в спектре реакционной смеси наблюдались сигналыдиастереомерных гидроксилактамов 14j/15j и только следы продуктов циклизации.61Схема 11R1R1R1H HH HOn = 1-4,Ar = Ph,3,4-(OMe)2C6H3ONNHRnNOOHNRNHnn = 2,CH2Cl2, rtAr = NaphthNOH H14a-sNNHROOOBF3*Et2OHn23a-nH HArONR22a-nHR1RONHO23o-q22o-qH HOn = 1,NNAr = NaphthHRO22r,sТаблица 10ПродуктnRR122/23Выход, %22a/23a1CO2EtН-следы22b/23b1p-ClC6H4Н-следы22c2CO2EtНчистый 22с9122d/23d2PhН3:19922e/23e2p-TolН5:17822f/23f2p-ClC6H4Н7:1a9722g/23g3CO2EtН-следы22h/23h3p-TolН1:17422i/23i3p-ClC6H4Н1:189b22j/23j4CO2EtН-следы22k/23k2CO2EtOMe4:14522l/23l2PhOMe5:49922m/23m2p-TolOMe3:2956222n/23n2p-ClC6H4OMe6:59422o/23o2CO2Et-3:152c22p/23p2p-Tol-3:16822q/23q2p-ClC6H4-2:16722r1p-Tol-чистый 22r5022s1p-ClC6H4-чистый 22s58а) показано соотношение для реакции эфирата с 14f, для 15f в получена смесь 22f/23f 6:1;b)при реакции с 15i (синтезирован эпимеризацией 14i) выход 91 %, получены 22i/23i 1.2:1;c) дан выход для 22о, изомер 23о выделен с неизвестной примесьюСостав и строение полученных соединений 22 и 23 определяли спектральнымиметодами.
Стереохимию соединений 22с-f,k-s и 23с-f,k-s можно определить с помощьюанализа спектров ПМР, в которых особое внимание следует уделять сигналам протоновС8аН и С11аН, а также С11bH.Например, в спектре 22е наблюдается сигнал в виде дублета дублетов при 5.43 м.д.,соответствующий С11аН, с константами 10.0 и 2.8 Гц, а также уширенный синглет при 4.91м.д. – сигнал протона С11bH с неразрешенной малой КССВ, и дублет при 4.57 м.д. (10.0Гц). Для 23е можно отметить наличие дублета дублетов (5.65 м.д., J = 8.9 и 4.5 Гц) идублета при 5.22 м.д. с константой 4.5 Гц.
Сигнал С8аН этого соединения находится при4.57 м.д и имеет константу 8.9 Гц.321H HN11109p-Tol711a8aH22eN16N11109p-Tol511bO8O411c 4aH H511bO32411c 4a711a8aH23eN68OДанный пример – типичный для полученных изоксазоло[5’,4’:3,4]-пирроло[2,1a]изохинолин-8(6H)-онов и родственных им пентациклических соединений, где константы спин-спинового взаимодействия протонов С11аН-C11bH для соединений 22 с-f,k-s равны1.5-3.0 Гц (транс-константа), тогда как для 23 с-f,k-s – 4.0-5.5 Гц (цис-константа).Строение полученных пирролоизохинолинов было окончательно подтверждено спомощью рентгеноструктурного анализа ряда соединений (Рис.
2, Приложения – см.структуру для 22p и 23p).63bacРис. 2ONCРезультат РСА соединения 22е.ПространственнуюструктуруHпирроло[2,1-a][2]бензазепиновыхсоединенийопределяли аналогично. Так, в протонном спектре 22h сигнал С12аН представляет собойдублет дублетов при 5.45 м.д. с константами 9.2 и 2.5 Гц, а С12bH – дублет с J = 2.5 Гц при5.04 м.д., константа 2.5 Гц свидетельствует о транс-расположении данных протоновотносительно друг друга.
Для соединения 23h, в котором связи С12аН и С12bH цисориентированы сигнал первого протона – дублет дублетов при 5.44 м.д. с КССВ 8.2 и 5.0Гц, а второго – дублет при 5.25 м.д. с J = 5.0 Гц. Константа 5 Гц соответствует цисрасположенным С12аН и С12bН полученного изоксазолопирроло[2,1-a][2]бензазепина.321512 O11 N12a9a10p-TolH12bHN8511 N10Op-TolH12b12 O922h4aH 12c67414aH 12c32412a9aN8679HO23hВозвращаясь к таблице 10, можно сказать, что стереоселективность циклизациипонижается при увеличении длины линкера: если n = 2, то происходит преимущественноеобразование продуктов 22c-f, в которых изоксазолиновый фрагмент и образующийсяшестичленный цикл расположены по разные стороны от плоскости пирролидиновогокольца.