Диссертация (1150149)
Текст из файла
Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиЛедовская Мария СергеевнаВнутримолекулярная циклизация гидроксилактамов,включенных в конденсированные и спироциклические соединения,как метод направленного синтеза гетероциклических системСпециальность 02.00.03 – органическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:д.х.н., проф.
Молчанов А.П.Санкт-Петербург2015Оглавление1. Введение42. Химия N-ацилиминиевых катионов (Обзор литературы)62.1. Методы генерирования ацилиминиевых ионов62.1.1. Реакции амидов с карбонильными соединениями72.1.2. Присоединение нуклеофилов к имидам92.1.3. Генерирование катионов на основе енамидов132.1.4. Окисление α-углеродного атома амидов142.1.5. Декарбоксилирование α-амидокислот162.1.6. Ацилирование иминов172.1.7.
Реакции циклоприсоединения и циклизации182.2. Химия ацилиминиевых катионов192.2.1. Реакции, приводящие к образованию связи углерод-углерод192.2.1.1. Реакции с участием ароматических нуклеофилов192.2.1.2. Реакции с соединениями, содержащими кратные связи282.2.1.3. Реакции с элементорганическими соединениями322.2.2. Формирование связей углерод-гетероатом в химии N-ацилиминиевых36катионов2.2.2.1. Образование связей углерод-кислород362.2.2.2. Образование связей углерод-сера и углерод-селен382.2.2.3.
Образование связи углерод-азот423. Обсуждение результатов463.1. Цель и объекты исследования463.2. Синтез изоксазолинов473.3. Реакции восстановления523.3.1. Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры523.3.2. Получение спиро-сочлененных гидроксилактамов563.3.3. Изучение селективности реакций восстановления каркасных структур583.4. Синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственных соединений6023.4.1.
Реакции циклизации бициклических гидроксилактамов603.4.1.1. Исследование зависимости селективности реакций циклизации полученных61бициклических гидроксилактамов от длины арилалкильной цепи и природызаместителя3.4.1.2. Изучение влияния структуры арилалкильной цепи на ход реакций66циклизации3.4.2. Циклизация спиросочлененных соединений703.4.3. Реакции каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора724. Экспериментальная часть774.1. Синтез исходных и вспомогательных соединений774.2.
Синтез би-, спироциклических и каркасных изоксазолинов844.3. Синтез гидроксилактамов1014.4. Реакции гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора1185. Выводы1416. Список литературы1437. Список сокращений и условных обозначений1598. Приложение16031. ВведениеПирроло[2,1-a]изохинолиновыйфрагментявляетсяосновойэритриновыхалкалоидов, таких как криспины А и В (crispine), обладающие противораковымисвойствами [1-7], или недавно описанные олерацеин Е (oleracein E) и троллин (trolline) сантибактериальной активностью, полученные из трав, используемых в китайскоймедицине [8-11].
Также известен ряд соединений, выделенных из морских губок,называющихся ламеллариновыми алкалоидами (lamellarin) [12-16], среди них есть,например, ламелларин D с цитотоксической активностью [17-19], противоопухолевыеламелларин I и К [20,21], а также ингибитор HIV-интегразы [22,23] α-20-сульфатламелларина (lamellarin α-20-sulfate). Помимо природных соединений, синтезированобольшое количество их аналогов, также имеющих различные полезные свойства –антивирусные [24,25], антидепрессантные [26] или противоокислительные [27,28].MeORONROHOClNMeONHOHHcrispine B (2)crispine A (1a: R=Me)oleracein E (1b: R=H)trolline (salsoline A) (3)OR11ROMeONMeOOONMeOOR2OOMe MeOOR2OOR3lamellarin D (4a: R1=R2=R3=H)lamellarin -20-sulfate (4b: R1=Me; R2=H; R3=SO3Na)OMe MeOOHlamellarin I (5a: R1=R2=Me)lamellarin K (5b: R1=R2=H)Ввиду всего вышесказанного синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов представляетбольшой интерес.
Получение и свойства некоторых соединений этого класса былиописанывобзореМихайловскогоиШкляева[29],атакжевнесколькихэнциклопедических изданиях [30-33], но поиск новых биологически активных веществэтого класса все еще является крайне важной задачей.Среди методов синтеза пирроло[2,1-a]изохинолинов следует выделить: 1,3-диполярное циклоприсоединение N-илидов изохинолина к активированным алкинам илиолефинам [34-42], реакции N-винил-2-пирролидона с арилмагниевыми соединениями [43]и внутримолекулярные каталитические [44, 45], радикально-окислительные [46] иацилиминиевые циклизации [47-50]. Объектом наших исследований стали реакции сучастием высокореакционноспособных N-ацилиминиевых катионов.4Цель работы и решенные задачи. Целью диссертационной работы являетсяисследование внутримолекулярной циклизации гидроксилактамов, полученных изпирролоизоксазолдионов, включенных в конденсированные и спироциклические системы,установление влияния стерических и электронных факторов на легкость и направлениециклизации и разработка эффективных методов синтеза гетероциклических соединений,содержащих изоксазолопирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.
осуществлен синтез исходных пирроло[3,4-d]изоксазолов и спиро[изоксазолин-5,3'пирролидин]-2',5'-дионов, имеющих различные заместители, а также пирроло[3,4d]изоксазолов, содержащих антрацен-9,10-диильный радикал при С3а и С6а-атомах1;2.определеныусловиядляселективногосинтезаби-испироциклическихгидроксилактамов;3.проведенаоценкавозможностициклизацииполученныхбициклическихгидроксилактамов при разной длине арилалкильного заместителя и изучено влияниеструктуры этого фрагмента на стереоселективность реакции;4.
исследованы N-ацилиминиевые циклизации 5'-гидроксиспиро[изоксазолин-5,4'-пирролидин]-2'-онов;5. изучено взаимодействие каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора.Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора,обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений иусловных обозначений, списка цитированной литературы и приложения. В литературномобзоре рассмотрены методы генерации и основные реакции и пути применения Nацилиминиевыхкатионов.Основноевниманиеуделеносинтезуалкалоидовиродственных им соединений.
В следующей части работы обсуждаются реакции,приводящие к гидроксилактамам, а также генерирование N-ацилиминиевых ионов на ихоснове и циклизации с их участием. Особый акцент сделан на обсуждении стереохимииполученных полициклических соединений.Апробация работы. Результаты работы представлены в девяти публикациях (тристатьи и тезисы шести докладов). Статьи опубликованы в международных журналахTetrahedron Letters [51] и Tetrahedron [52,53]. Материалы работы были доложены на шестиконференциях [54-59].1В дальнейшем соединения, имеющие данный структурный элемент, будут обозначаться как «каркасные».52. Химия N-ацилиминиевых катионов (Обзор литературы)Ацилиминиевый катион – реакционноспособная частица, способная взаимодействовать с различными нуклеофилами с образованием связей углерод-углерод или углеродгетероатом.
Например, с ароматическими системами ацилиминиевые ионы вступают вреакции типа Фриделя-Крафтса (их обозначают в литературе как N-ацилиминиевые реакции), также он способен взаимодействовать с соединениями, содержащими кратные связи.Есть примеры реакций ацилиминиевых катионов с N-, S-, или другими гетероатомныминуклеофилами, которые представляют особый интерес ввиду их широких возможностей.В последние несколько десятилетий химия N-ацилиминиевых ионов активноразвивается в связи с тем, что значительная часть реакций, идущих по этому механизму,дает возможность синтезировать сложные молекулы (в том числе природные соединенияи их аналоги) на основе простых субстратов с хорошими выходами.2.1.
Методы генерирования ацилиминиевых ионовАцилиминиевые катионы могут быть получены в виде солей с ненуклеофильнымианионами [60-66], однако такие случаи крайне редки, и подобные соединенияиспользуются, в основном, в физико-химических исследованиях. В органическом синтезеэтот реакционноспособный ион обычно генерируют in situ на основе подходящихсубстратов, которые мы рассмотрим ниже.N-Ацилиминиевый катион не образуется в стехиометрическом количестве в ходереакции, а существует в равновесии с ковалентным аддуктом (схема 1)2.Схема 1R+NRXXNR'OR'OСоотношение ионной и ковалентной форм может быть разным в зависимости отприроды аниона и условий реакции [62].
Например, аддукты, образующиеся привзаимодействии бензальдиминов с хлорангидридами кислот, существуют преимущественно в виде α-хлорамидов, а не ацилиминиевых солей [67,68].N-Ацилиминиевые ионы могут терять протон с образованием енамидов (схема 2),но для протекания подобного процесса нужны особые условия (зависит от используемой2Нумерация схем, рисунков и соединений в гл. 1-3 самостоятельная.6кислоты, растворителя и строения иминиевого прекурсора) [50].
В присутствии протонных кислот эта реакция, как правило, легко обратима.Схема 2RR'+NRXR'N- HXR''HHR''OOПомимо енамидов (схема 3), могут образовываться другие побочные продукты,например, димеры [69,70].Схема 3HCO2HONOEtO1N+after aq.treatmentO2N3O-H+NO2ON4ON5В ходе реакции соединения 1 с муравьиной кислотой генерируется ацилиминиевыйион 2, который либо взаимодействует с имеющейся в молекуле тройной связью, даваясоединение 3, либо отщепляет протон с образованием енамида 4, способноговзаимодействовать с катионом, что приводит к димеру 5. Селективность данного процессасильно зависит от концентрации исходного лактама [70]: в случае разбавленного раствора(0.01 М) получили только продукт 3 с выходом 89%, однако, при увеличенииконцентрации в 15 раз соотношение 5:3 составило 1/5.2.1.1.
Реакции амидов с карбонильными соединениямиПервичные и вторичные амиды способны вступать в реакции с альдегидами,кетонами, а также ацеталями икеталями с образованием α-гидроксиамидныхпроизводных, которые, в свою очередь, могут служить источником N-ацилиминиевыхионов в присутствии кислот. Этот способ генерации катионов работает как во7внутримолекулярном, так и в межмолекулярном варианте, что обуславливает широту егоприменения [47,50,71-79].Классическим примером использования конденсации амида и альдегида в Nацилиминиевой химии можно назвать работы Белло (Belleau), который одним из первыхосуществил диастереоселективный синтез лактама 8 с эритриновым скелетом путемвнутримолекулярной циклизации соединения 6 через катион 7, генерируемый вприсутствии полифосфорной кислоты [80,81].
При замене амидной группы в соединении 6на амино-группу реакция не приводила к желаемым пирролоизохинолиновым продуктам[82], поскольку иминиевые катионы являются намного менее реакционноспособными, чемацилиминиевые.Схема 4OOHNOPPAON+No100 C, 20 hH687Пример межмолекулярного варианта применения этой реакции – взаимодействиеамида 9 с бензальдегидом с образованием соединения 10, превращающегося в присутствии полифосфорной кислоты в ацилиминиевый катион 11, атакующий имеющуюсякратную связь, что приводит к формированию продукта 12 с хорошим выходом [83].Схема 5OONH2MeSO3HOHNHPhCHOOPhNH+P2O59заменеполифосфорной60 oC, 25hHHNO1110ПриPPA,PhкислотынадругойкислотныйMeH12 (80%)реагент,полифосфорный эфир (схема 6), результатом взаимодействия бензальдегида с амидом 9,содержащим двойную связь, оказывается шестичленный лактам 13 [84].Схема 6ONH3PhCHOPPE,35°C, 24h9H3CPhNHO13 (63 %)8В работах [85-87] описано применение триметилсилилированного соединения 14для синтеза тетрациклического объекта 15, принадлежащего к классу павиновыхалкалоидов.Схема 7CHONDMPMeOHCO2HOTMSNCHO3hOTMSOMeMeOOAcAr1415Ar = 3-methoxy-4-acetoxyphenyl2.1.2.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
