Диссертация (1150149), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Однако, при переходе к более длинной цепи (n = 3) стереоселективностьциклизации падает: образуется смесь 22h,i и 23h,i в соотношении ~1:1.Также следует отметить, что наблюдается уменьшение селективности циклизации(и увеличение количества продуктов 23с-f,k-q в смеси) в ряду фенил (1-нафтил) (3,4диметоксифенил) для гидроксилактамов с 2-арилэтильными группами 14с-f,k-q, чтосоответствует увеличению реакционной способности арильных групп в этом ряду призамещении по Фриделю-Крафтсу.64Гидроксилактамы с нафтилалкильным линкером следует рассмотреть отдельно.Как уже было показано, в случае соединений 14o-q (n = 2, путь В) атака ацилиминиевогокатиона происходит по β-углеродному атому нафтильного радикала с образованиемшестичленного цикла.
В то же время, при n = 1 (соединения 14r,s, путь А) присоединениеацилиминиевого катиона происходит по α-атому соседнего цикла, также с образованиемшестичленного цикла и, соответственно, продуктов 22r,s. Кроме того, что это положениеявляетсянаиболеереакционноспособнымвреакцииФриделя-Крафтса,можнопредположить, что для образования пятичленного цикла имеются существенныестерические затруднения в переходном состоянии.Схема 12H HONNONпуть AHROHHn=1BF3*Et2OOR22r,sNHH HAn=2BF3*Et2OnONNпуть BRO B14o-sHO22/23o-qСтереоселективность циклизации, приводящей к формированию шестичленногоцикла, можно объяснить тем, что атака ацилиминиевого катиона с менее загруженнойстороны, противоположной атому кислорода изоксазолинового цикла (схема 13,структура А), является более выгодной, чем подход, обозначенный как В.Схема 13OHONR1RArNR1O14R1NOHOORN22NR1R1RNOR1ONRR1O NBANOHR1ONR23Таким образом, установлено, что гидроксилактамы 14 с n = 2,3 легко вступают вреакции N-ацилиминиевой циклизации, что приводит к образованию, соответственно,изоксазоло[5',4':3,4]пирроло[2,1-a]изохинолин-8(6H)-оновиизоксазоло[5',4':3,4]пирро-ло[2,1-a][2]бензазепин-9-онов.
Стереоселективность данных реакций зависит от длинылинкера арилалкильного фрагмента и природы ароматического ядра N-арилалкильногозаместителя.653.4.1.2. Изучение влияния структуры арилалкильной цепи на ход реакцийциклизацииНа следующем этапе исследования было изучено влияния заместителя в Nфенэтильном фрагменте на стереоселективность N-ацилиминиевой циклизации гидроксилактамов. Реакции проводили в условиях, аналогичных ранее описанным: к соединениям16a-e, 17b,d,e или 18a,b в дихлорметане при комнатной температуре в токе аргонадобавляли три молярных эквивалента эфирата трехфтористого бора, после оставлялиреакционную смесь до окончания процесса при тех же условиях (ТСХ-контроль).В ходе работы было установлено, что при введении метильной или фенильнойгруппы в α-положение фенэтильной цепи стереоселективность реакций N-ацилиминиевойциклизации существенно возрастает по сравнению с незамещенными бициклическимианалогами.
Образование продуктов 24 и 25 протекает полностью стереоселективно –направление циклизации контролируется конфигурацией стереогенного центра в αположении арилалкильной цепи (схема 14, таблица 11).Схема 14HOHHONBF3*Et2ONR1HRCH2Cl2, rtOONNR1HR16 a-eHOHHBF3*Et2ON1RRH17 b,d,eO24 a-eONHOCH2Cl2, rtHONNR1RHO25 b,d,e66Таблица 11ПродуктRR1Выход, %24aPhCH355a24bp-TolCH37524cp-ClC6H4CH368b24dp-TolPh92c24ep-ClC6H4Ph50d25bp-TolCH310025dp-TolPh9425ep-ClC6H4Ph96еa) вводили в реакцию смесь 16а/17а 15:1;b) циклизовали смесь 16с/17с 4.9:1;с,d) спектральный выход, в реакцию вводили смесь гидроксилактама и соответствующего имида;е) использовали смесь 17е/16е 3:1.В ходе реакции могут образоваться два σ-комплекса (схема 15). Формированиеинтермедиата А является предпочтительным, так как при протекании реакции по пути Вимеются стерические взаимодействия между заместителем R1 и карбонильной группой.Схема 15NONHORRR1R1H NNOONorHRHHH NRR1OANOBA(1,3)OR1H NOH24,25Такимобразом,входеN-ацилиминиевойциклизациисобразованиемшестичленных циклов происходит формирование такого продукта, в котором было быминимизировано взаимодействие заместителя R1, находящегося в α-положении поотношению к атому азота, и карбонильной группы.
Полученные нами результаты хорошосогласуются с данными более ранних исследованиий [248].67Состав и строение полученных продуктов установлены на основании спектральныхданных. Для окончательного подтверждения относительной конфигурации продуктовнами были выращены кристаллы соединений 24b, 25b и 25d, и сделан ихрентгеноструктурный анализ (см. раздел «Приложения» для последнего).Рис. 3C2C36C15N4C38C16C29C30C11A12C4AC10C5N10C8AC14NCO11C23C10CC9C91C336C24C6N7C8O8196C61C92C95C48O8C49C9C45C4C13C18C22C17C32C40O2C3C1C93C94C94124b25bРезультаты РСА соединений 24b и 25b.Для изучения влияния заместителей в β-положении арилалкильного фрагмента настереоселективностьреакцийN-ацилиминиевойциклизациибылииспользованыбициклические гидроксилактамы 18a,b. В ходе ацилиминиевой циклизации последнихобразуются продукты 26-28, выделенные в чистом виде, структура которых подтвержденас помощью спектров ЯМР, а также рентгеноструктурным анализом (для основногодиастереомера).Схема 16OH PhHPhONNHBF3*Et2OCH2Cl2, rtRHONHHPhNR18 a,bHOO26 a,bHNRHROPhONNHHPhONHO28 a,b27 a,bВ таблице 12 показаны соотношения диастереомеров, наблюдаемые в реакционнойсмеси.
Основными продуктами в данных реакциях являются соединения 26a,b с трансрасположеннымиотносительносвязиС11а-С11bпротонами(чтоподтверждаетсявеличинами КССВ, как и в случае 22a-s). Относительная конфигурация стереогенногоцентра С5 определена на основании анализа NOESY-спектров соединения 26b, а также егодиастереомеров 27b и 28b.68Таблица 12ПродуктыRОбщий выход, %26/27/2827а/28а/29аp-Tol9710:2.8:127b/28b/29bp-ClC6H45710:2.7:1.8В NOESY-спектре соединения 26b наблюдаются кросс-пики между С11bH (ш.с. при5.14 м.д.) и С6Н2 (дд при 3.16 м.д.), который, в свою очередь, взаимодействует с ортопротонами фенильного заместителя, а С6Н1 (дд, 4.45 м.д.) имеет кросс-пик с С5Н (дд,4.23). На основе этого можно сделать вывод, что протоны С6Н1 и С5Н находятся с однойстороны кольца, тогда как С6Н2 и С11bH – с другой, так же как и фенильная группа.Полученные результаты подтверждены с помощью РСА.321N11109p-ClC6H48aNH8N211109H1HO26b711a8a 8Hp-ClC6H4511bOH67411c 4aH H511b11a111c 4aH HO324NH6H2H1O28bОтносительную конфигурацию стереогенного центра С5 для 28a,b определялианалогичным способом: в NOESY-спектре 28b присутствовали кросс-пики для дублетногосигнала С11bH (5.44 м.д., J = 4.9 Гц) и дублета дублетов С6Н1 (3.23 м.д., J = 11.6, 13.0 Гц), атакже для двух дублетов дублетов, находящихся при 4.14 (J = 5.8, 11.6 Гц) и 4.47 (J = 5.8,13.0 Гц) м.д., принадлежащих протонам С5Н и С6Н2 соответственно.Для окончательного подтверждения строения данных соединений был сделанрентгеноструктурный анализ 26b.Рис.
4C38C37C39O3N3C34C35C36C32C30C31C29C41C42N4C43C26Cl2C28C27C40C33O4C44C50AC45AC46AC47AC49AC48ACHNOcbaРезультат РСА соединения 26b.ClИз полученных результатов видно, что введение заместителя во второе положение-фенэтильного фрагмента не оказывает существенного влияния на стереоселективностьреакций N-ацилиминиевой циклизации.693.4.2. Циклизация спиросочлененных соединенийНа следующем этапе была изучена стереоселективность реакций N-ацилиминиевойциклизации N-(арилэтил)-замещенных гидроксилактамов, включенных в спироизоксазолинопирролидиновый скелет.Методику использовали ту же, что и ранее: к 19a-g в сухом хлористом метиленепри комнатной температуре в токе аргона добавляли эфират трехфтористого бора ивыдерживали при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения (поТСХ).В ходе реакций циклизации19a-e были получены продукты 29a-e соспиро[изоксазол-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]овым скелетом, при обработке нафтилэтильных производных эфиратом трехфтористого бора образуются спиро[бензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-10,5'-изоксазолы] 29f, g.Схема 17R1R1NROHNAr = Ph,3,4-(OMe)2C6H3NROOOH29 a-eArNBF3*Et2OCH2Cl2, rtO19 a-gNAr = NaphROHNO29 f,gТаблица 13ПродуктArRВыход, %29aPhCO2Et9229bPhp-Tol9829cPhp-ClC6H49029d3,4-(OMe)2C6H3p-Tol9829e3,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H49270Состав29f1-Naphp-Tol9129g1-Naphp-ClC6H498истроениеполученныхсоединенийустановленынаоснованииспектральных данных.
Относительную конфигурацию 29a-g определяли с помощьюанализа двумерных спектров ЯМР соединения 29f. Сигнал протона С10аН в спектре 29f'представляет собой синглет при 5.19 м.д., имеющий кросс-пик с С4 H1 изоксазолиновогоцикла (дублет при 3.97 м.д.). Данный факт указывает на то, что С10аН и метиленоваягруппа изоксазолинового цикла цис-расположены по отношению друг к другу. NOESYспектр 29f приведен в «Приложении».H3CNH24'OH10aH1NONOESY-корреляции для соединения 29f.Для окончательного подтверждения относительной конфигурации продуктов былсделан рентгеноструктурный анализ, соединения 29d (рис.5).Рис.
5C1AO3O1C4C8C1DC5C17C15C16C9C11C10N5C2C7C6O2C14C18C13C12C1BC1C1CN6C3O4CHРезультат РСА соединения 29d.NOНа основании полученных данных можно сделать вывод, что реакция протекаетbcaчерез интермедиат А (схема 18), в котором ароматическое ядро взаимодействует с Nацилиминиевым катионом с менее загруженной стороны изоксазолинового цикла, аименно – со стороны атома кислорода. Может также иметь место частичная стабилизацияпереходного состояния А с участием неподеленной электронной пары атома кислорода.71Схема 18NROHOArNO19RRNRONHN29OORNOANNONHONOOB29'Подход арильного кольца со стороны метиленовой группы изоксазолинового циклазатруднен в связи с отталкиванием между фрагментом CH2–C(R) и ароматическим ядром,поэтому образования изомерных продуктов (29') не наблюдается.3.4.3. Реакции каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бораСледущим этапом нашей работы стало изучение взаимодействия каркасныхгидроксилактамов 20a,b,d-f и 21a,b,d-g с эфиратом трехфтористого бора.Реакции соединений 20 и 21 с BF3*Et2O проводили в условиях, аналогичныхиспользуемым для би- и спироциклических субстратов, однако, в ходе работы былоустановлено, что в данном случае необходимо использовать больший избыток кислотыЛьюиса (шесть молярных эквивалентов эфирата трехфтористого бора).Как показано на схеме 19, при взаимодейстии гидроксилактамов 20a,b,d-f сэфиратом трехфтористого бора происходило образование полициклических продуктов30a,b,d-f, о чем свидетельствовало исчезновение сигналов ОН-группы в спектрах 1Н ЯМР,а также тот факт, что в углеродном спектре вместо сигнала СН(ОН)-группы при ~90 м.д.наблюдался сигнал СН около 60 м.д.
Данные реакции протекали стереоселективно, что,вероятно, обусловлено стабилизацией промежуточно образующегося σ-комплекса A сучастием атома кислорода изоксазолинового цикла.72Схема 19R1R1HNNOORArOHAr = Ph,3,4-(OMe)2C6H3ONBF3*Et2O,CH2Cl2, rtHNAr = NaphOBF3*Et2O,CH2Cl2, rtRNOOR30f20a,b,d-f30a,b,d,eNHHNNOORAТаблица 14ПродуктRArВремя, днейВыход, %30ap-TolPh19330bp-ClC6H4Ph58230dp-Tol3,4-(OMe)2C6H319230еp-ClC6H43,4-(OMe)2C6H379130fp-Tol1-Naph199Относительную конфигурацию полученных каркасных продуктов 30a,b,d-f неудалось опредить с помощью комплекса двумерных спектров ЯМР, поэтому она былаустановлена на основании рентгеноструктурного анализа (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
