Диссертация (1150149), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Например, в спектре ЯМР 1Н соединения 5b имеются дублетныесигналы, соответствующие СН2-группам изоксазолинового и пирролидинового цикловпри 2.85, 3.16, 3.32 и 3.82 м.д. (J = 18.5 и 16.8 Гц), в спектре ЯМР13С имеются сигналыметиленовых групп при 33.3, 40.4, 42.6 и 49.6 м.д. и сигнал Счетв. при 83.8 м.д., чтосоответствует структуре, в которой Счетв. связан с атомом кислорода.Следующей частью нашей работы был синтез полициклических «каркасных»пирролоизоксазолов (схема 5), осуществленный с помощью нитрилоксидного метода.Реакцию проводили в условиях, аналогичных используемым для получения би- и спиросочлененных аддуктов: к каркасному имиду и соответствующему хлороксиму в бензолемедленно добавляли триэтиламин в том же растворителе, не допуская перегрева смеси,после оставляли при комнатной температуре до окончания реакции (ТСХ-контроль).51Схема 5ArOONOHArNNOEt3NNClORbenzene, rtRO13a-c8a,c,d6a-gСостав и строение соединений 6a-g устанавливали на основании спектральныхданных.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 13а-с протоны СН-групп дигидроантранильногофрагмента дают один синглетный сигнал при 5.20-5.50 м.д., тогда как продуктах 6a-gсигналы метиновых протонов наблюдаются в виде двух синглетов в более сильном поле(5.10-5.30 м.д.). Последний факт вероятно можно объяснить увеличением экранированияпри исчезновении двойной связи.
В углеродных спектрах данных соединений ситуацияаналогична: для продуктов 6a-g наблюдается два СН-сигнала около 47 и 48 м.д.Таблица 4ПродуктArRВыход, %6aPhp-Tol676bPhp-ClC6H4936c3,4-(OMe)2C6H3CO2Et476d3,4-(OMe)2C6H3p-Tol636e3,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H4706f1-Naphp-Tol986g1-Naphp-ClC6H472Таким образом, на данном этапе работы были синтезированы изоксазолины,входящие в состав би-, спироциклических и каркасных систем. Для бициклическихсоединений, содержащих разветвленный арилалкильный заместитель, в ряде случаев быливыделены индивидуальные диастереомеры.3.3. Реакции восстановления3.3.1. Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структурыБициклические соединения 1a-s восстанавливали с помощью NaBH4 в СН2Cl2/EtOHпри охлаждении. Как правило, добавление борогидрида натрия проводили притемпературе -78 ºС, затем температуру постепенно повышали до -20 ºС и, если требова52лось (ТСХ контроль), оставляли реакционную смесь в морозильной камере на время донескольких суток (условия А). Исключение составляли структуры, содержащие сложноэфирную группу, которые были восстановлены при -78 °С (условия Б).
Для этих соединений реакции восстановления протекают быстрее, чем для арилзамещенных аналогов.Схема 6HOArONRNHOHHnArONaBH4NCH2Cl2/EtOH-78 oC to -20 oCOR1a-sHNHOHArONnOR14a-smajorNHnO15a-sminorТаблица 5ПродуктnArRУсловияВыход, %14a1PhCO2EtБ8914b1Php-ClC6H4А41a14c2PhCO2EtБ9014d2PhPhА37b14e2Php-TolА8614f+15f2Php-ClC6H4А67c14g+15g3PhCO2EtА91d14h3Php-TolА8914i3Php-ClC6H4А7814j4PhCO2EtА7514k23,4-(OMe)2C6H3CO2EtА9414l23,4-(OMe)2C6H3PhА7514m23,4-(OMe)2C6H3p-TolА9014n23,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H4А6314o+15o21-NaphthCO2EtА92e14p21-Naphthp-TolА7814q21-Naphthp-ClC6H4А6614r11-Naphthp-TolА7214s11-Naphthp-ClC6H4А99fa, b) выход после ПТСХ;c) получена смесь 14f/15f 4:1;d,e) образуются оба диастереомера, ~1:1;f) вводили сразу в следующую стадию53Следует отметить, что для данных соединений, реакция восстановления протекаетне только региоселективно (по карбонильной группе С6О), но и стереоселективно: во всехслучаях, кроме восстановления объектов 1f,g,o, образуются только стереоизомеры 14a-s,как показано на схеме 6.
Продукты 14f и 15f были выделены в чистом виде хроматографически, смеси 14g/15g и 14о/15о использовались в дальнейшей работе без разделения.Региоселективность подобных процессов восстановления объясняется в работе[110], где при помощи квантовохимических расчетов показано, что карбонильная группа,расположенная рядом с кислородом изоксазолинового цикла (индуктивным акцептором),является более электронодефицитной, чем другая, что объясняет селективную атакугидридным анионом именно по ней.
Кроме того, по-видимому, в ходе реакции могутобразовываться хелатные комплексы с участием атома кислорода изоксазолиновогокольца, ближайшей к нему карбонильной группы и борогидрида натрия. Образованиемподобныхкомплексовможнотакжеобъяснитьстереоселективностьпроцессавосстановления, т.е. подход гидрид-иона при связывании карбонила и изоксазолиновогоатома кислорода может осуществляться лишь с одной стороны группы C=O. Стоит отметить, что гидроксилактамы 14a-s способны превращаться в соответствующие эпимеры15a-s при длительном хранении, или в присутствии кислот.Относительнаяконфигурацияполученныхсоединенийбылаподтвержденаанализом спектров ЯМР. Например, для 14f сигнал протона С3аН представляет собойдублет при 4.45 м.д.
с константой 9.5 Герц, тогда как С6аН – дублет дублетов при 5.29 м.д.(J = 9.5 и 5.4 Гц), а С6Н дает дублет дублетов при 5.11 м.д., константы для которого равны5.4 и 10.5 Гц. Атом водорода гидроксильной группы в этом случае дает дублет сконстантой 10.5 Гц при 3.22 м.д.HO1N23p-ClC6H46a3aHHOH65NHPhON21 6a34O14fp-ClC6H43aOHH6Ph5N4HO15fВ 1Н ЯМР спектре соединения 15f сигналы С3аН и С6аН представляют собойдублеты при 4.52 и 5.10 м.д., соответственно, с константой 9.0 Гц, тогда как протоны С6Ни ОН-группы дают уширенные синглеты при 5.12 и 2.65 м.д.В структурах, аналогичных соединениям 14f и 15f, величина константы спинспинового взаимодействия для С6аН-С6Н является характеристичной для данного классасоединений, и составляет 5-6 Гц для цис-расположенных протонов и 1-2 Гц – для трансориентированных С6аН и С6Н [108,112].54На следующем этапе работы было осуществлено восстановление бициклическихсоединений 2a-e, 3b,d,e и 4a,b, содержащих заместители (метильную или фенильнуюгруппу) в фенэтильном фрагменте, с использованием описанной выше методики.
Вданном случае также происходило образование одного из возможных регио- истереоизомеров – 16a-e или 17b,d,e, 18 a,b (схема 7). Выходы гидроксилактамов представлены в таблице 6, сигналы изомерных продуктов в ЯМР спектрах реакционных смесей ненаблюдались.Схема 7HR2ONaBH4ONNRHONR1OCH2Cl2/EtOH-78 to -20 oCNR1HRO2 a-eH16 a-eR2ONNR1RHOCH2Cl2/EtOH-78 to -20 oCR2ONaBH4NOHHOR2OHHNR1RHO3 b,d,e4a,b17 b,d,e18a,bТаблица 6ПродуктRR1R2Выход, %16aPhCH3H39a16bp-TolCH3H8416cp-ClC6H4CH3H99b16dp-TolPhH42c16ep-ClC6H4PhH53d17bp-TolCH3H8617dp-TolPhH9917ep-ClC6H4PhH99е18ap-TolHPh6618bp-ClC6H4HPh75a) восстанавливали смесь 2а/3а 5.3:1, перекристаллизацией выделили 16а/17а 15:1;b) восстанавливали смесь 2с/3с 4.9:1, соотношение сохранилось;с, d) спектральный выход, гидроксилактам окисляется на воздухе до исходного имида;е) получен из смеси 3е/2е 3:1, соотношение сохранилось в ходе реакции.Относительнуюконфигурациюобразующегосявпроцессевосстановлениястереоцентра определяли с помощью анализа величин констант спин-спинового55взаимодействия.
Например, для соединения 16а величина КССВ между протонами С6аН(дд, 5.18 м.д., J = 9.5 и 5.0 Гц) и С6Н (дд, 5.01 м.д., J = 5.0 и 10.2 Гц) равна 5.0 Герц, чтосвидетельствует о цис-расположении протонов. Для других гидроксилактамов 16-18конфигурация данного стереоцентра определена аналогично.Относительнуюконфигурациюзаместителейарилалкильногофрагментасоединений 16a-c и 17b,c нам удалось определить с помощью РСА продукта 16а (рис. 1),стереохимия 16d,e и 17d,e установлена на основании анализа спектральных данных иструктуры продуктов их циклизации (при которой конфигурация данного углеродногоатома не меняется).Рис. 1C10O2HOHO1N1OC3NNPhC14N2C6C11C12C4C16C13C7C1CH3HC8C9C17OC18C15C2C5O3C20C19CHNРезультат РСА соединения 16а.bOcaВ ходе работы было обнаружено, что гидроксилактамы 16d,e неустойчивы и способны превращаться в исходные соединения 2d,е на воздухе или в присутствииокислителей (например, при записи спектра ЯМР для соединения 16d в d6-диметилсульфоксиде наблюдалось увеличение содержания 2d по сравнению с аналогичным образцомв дейтерохлороформе); в этих случаях на следующей стадии были использованы образцы,содержащие некоторые количества соединений 2d,е.
В то же время изомерные соединения17d,e были устойчивы и процессов их окисления не наблюдалось.Таким образом, а) найдены оптимальные условия для регио- и стереоселективноговосстановления бициклических субстратов 1-4, б) получены гидроксилактамы 14a-s, 16ае, 17b,d,e и 18a,b, содержащие различные заместители в изоксазолиновом и пирролидиновом цикле.3.3.2. Получение спиро-сочлененных гидроксилактамовN-Арил-замещенные 1-окса-2,7-диазаспиро[4.4]-нон-2-ен-6,8-дионы восстанавливали аналогично бициклическим соединениям.
В ходе реакции к раствору исходного 5a-g в56смеси хлористый метилен - этанол при -78 °С медленно добавляли раствор борогидриданатрия в спирте, далее температуру постепенно повышали до -20 °С и, если необходимо,оставляли при -20 °С на несколько суток.Схема 8NRNOOArNaBH4NOCH2Cl2/EtOH-78 to -20 oC5a-gR2341OHO5Ar697N8O19a-gВ ходе реакции были получены продукты восстановления только по однойкарбонильной группе, что подтверждается спектральными данными.
Например, в спектре1Н ЯМР соединения 19e имеются четыре дублетных сигнала (при 2.59, 3.02, 3.19, 3.31м.д.), соответствующие протонам СН2-групп изоксазолинового и лактамного цикла, сконстантами 17.2 и 17.3 Гц. При образовании другого региоизомера в 1Н ЯМР спектредолжны были бы наблюдаться дублеты дублетов, соответствующие метиленовой группеС9Н2.Таблица 7СоотношениеПродуктArRВыход, %19aPhCO2Et9711:119bPhp-Tol862:119cPhp-ClC6H4925:119d3,4-(OMe)2C6H3p-Tol9510:119e3,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H498-19f1-Naphp-Tol96-19g1-Naphp-ClC6H498-диастереомероваa) если не указано, получен только один продуктКак показано в таблице, в четырех случаях результатом восстановления соединений 5a-g была смесь диастереомерных гидроксилактамов, разделить которыехроматографией не представлялось возможным, а на стереохимию N-ацилиминиевойциклизации конфигурация стереоцентра С6 не влияет [50], поэтому в дальнейшем былииспользованы неразделенные смеси.573.3.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
