Диссертация (1150149), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Гидроксилактамы 72 при кипячении в трифторуксусной кислоте давалиспирановые продукты 73. Данные соединения могут быть также синтезированы изенамидов 74 [119].20Схема 26PhTFA, refluxnONTFA, refluxOOHnONPhNnRRR727374R = Me, CH2Ph, (2,6-F2C6H3)CH2, (2,6-Cl2C6H3)CH2; n = 1,2.В продолжение темы получения спирановых соединений хотелось бы упомянутьсинтез аналога алкалоида пергидрогистрионикотоксина (perhydrohistrionicotoxin) [192].Как показано на схеме 25, гидроксилактам 75 при обработке муравьиной кислотой давалспиро-сочлененный продукт 76, при дальнейшей трансформации фуранового циклакоторого в несколько стадий получен аналог пергидрогистрионикотоксина 77 [192].Схема 27EtOHOHCO2H3NHONHn-BuEtO75OONHcyclohexaneO7677В той же работе приведен пример синтеза (±)-эпилюпинина (epilupinine), являющегося веществом растительного происхождения.
При обработке гидроксилактама 78муравьиной кислотой происходит ацилиминиевая циклизация, за которой следуетраскрытие фуранового кольца, и образуется бициклическое соединение 79, на основекоторого может быть синтезирован желаемый продукт, эпилюпинин 80 [192].Схема 28OOOHOHOHHCO2HNcyclohexanen = 1,2nOn=2NnNO787980(±)-epilupinineСоединения, содержащие пирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент, также могутбыть получены внутримолекулярной циклизацией соответствующих фенэтил-замещенныхгидроксилактамов, исследованием которых в последние десятилетия занимаетсянесколько научных групп.21В ряде работ описан подход к стереоселективному синтезу пирролоизохинолиновна основе субстратов, содержащих заместители в α-положении к реакционному центругидроксилактама. Например, из хиральных исходных соединений, L-яблочной и L-виннойкислот, были получены оптические антиподы пирроло[2,1-a]изохинолина [193-195].На схеме 29 показана синтетическая последовательность для (–)-пирроло[2,1a]изохинолина 86.
Из L-изомера яблочной кислоты 81 и -фенэтиламина синтезированосоединение 82, далее восстановленное с помощью борогидрида натрия. Гидроксилактам83 вводили в реакцию с эфиратом трехфтористого бора, и образующийся в присутствиикислоты Льюиса ацилиминиевый катион 84 атаковал имеющееся в молекуле бензольноекольцо, давая продукт 85. Последний в три стадии может быть трансформирован вцелевой продукт 86.Схема 29OOHCO2H 1) phenethylamine, AcOHONaBH4,xylene, refluxCO2HAcONNCH2Cl2/MeOHPh-40 to -10 oC2) Ac2O, CH2Cl2,Et3N, DMAP, rtO81PhO8283 (82 %)HAcOAcOBF3*Et2O,+NCH2Cl2, rtHNPhNOO848685 (74 %)Соответствующий (+)-изомер 89 синтезировали аналогичным способом через егодигидроксипроизводное 88 [193], однако в качестве исходного соединения брали Lвинную кислоту 87.Схема 30HOCO2HHHOHOHCO2HNNHOO87Данные88примерыиллюстрируютвозможность89асимметрическогосинтезапирролоизохинолинов.
В обоих случаях [193] реакции циклизации протекают со 100 %22стереоселективностью, что говорит о направляющем влиянии заместителя, находящегосяв α-положении к реакционному центру гидроксилактама. Похожие результаты получены вработах [194,195].Аналогичная стереоселективная N-ацилиминиевая циклизация гидроксилактама 90использована в синтезе тетрациклического объекта 91 [196,197]. Последний являетсяисходным соединением для синтеза алкалоида (+)-джамтина (jamtine) 92 и его N-оксида93, который также является природным соединением и обладает терапевтическимисвойствами [196-198].Схема 31OMeMeOMeO2COHMeO2COMeHCSA,NNOMeHtoluene, 80 oCHO90O91 (69 %)OMeMeOMeO2CHm-CPBANOMeMeOMeO2CHCH2Cl2, -78 to -40 oCNO92(+)-jamtine93Существует достаточно интересная «one pot» методика построения пирроло[2,1a]изохинолинового скелета: к исходному хиральному малеимиду 94 добавляютодновременно восстановитель, борогидрид натрия, и циклизующий агент, в роли котороговыступала соляная кислота.
Полученный таким способом гидроксилактам 95 немедленнопревращается в соответствующий ацилиминиевый катион 96, взаимодействующий сароматическим ядром с образованием трициклического продукта 97. Последний можетбыть использован в синтезе (+)-изомера алкалоида криспина (crispine A) 98 [199,200].23Схема 32OMeOMeOMeMeOMeOMeONaBH4H+EtOH, 2M HClOHONOHOHONHO94+NO95NMeO96OHMeOOMeONOMeOHH97 (78 %)98(+)-crispine AСтереохимию N-ацилиминиевой циклизации при наличии заместителя в α-положении к атому азота объясняют тем, что атака иминиевого катиона происходит такимобразом, чтобы 3,4-диметоксифенильная группа находилась в анти-положении кгидроксиметильной (рис.1) [199-201].Рис. 1HHCH2OHMeO+NMeOHOРассмотренная выше зависимость между конфигурацией стереогенного центра варилалкильномзаместителеисходногогидроксилактамаистроениемконечногоалкалоидного продукта применима ко вторичным гидроксилактамам, полученным наоснове реакций восстановления борогидридом натрия, однако в случае соединений,имеющих третичный гидроксилактамовый центр, ситуация более сложная [202-204].В работах [202,203] показано, что стереохимический результат реакций ацилиминиевой циклизации соединений 99 зависит от используемой кислоты, а именно, прииспользовании кислот Льюиса (BF3*Et2O или TiCl4) основной продукт – 100, тогда как вприсутствии TFA преобладает изомер 101.Подобные различия в стереоселективности авторы [202-204] объясняют тем, что вслучае использования кислот Льюиса возможно образование хелатного комплекса сучастием атомов кислорода алкоксиметильного заместителя и карбонильной группы24амида, облегчающего образование продукта 100, тогда как с трифторуксусной кислотойподобных комплексов быть не может.Схема 33MeOORHNMeOOORMeOacidNOCH2Cl2MeONOMeOH3C99ORMeOOH3C101100R = H, CH3, CH2PhДля энантиоселективного синтеза пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственныхсоединений можно использовать хиральный кислотный агент на основе фосфорнойкислоты [205,206] или катализатор [122,207].
Успешные примеры использования последнего для синтеза тетрациклических продуктов 103 на основе гидроксилактамов 102приведены в работах американских ученых. Строение катализатора 104 показано на схеме34. Энантиомерная чистота полученных соединений составляла 70-98 % [207].Аналогичным способом получены трициклические продукты того же типа на основепиррол-содержащих гидроксилактамов [122].Схема 34OR1NH2N104, TMSCl, TBMER4ROR1NnHOn-55 or -78 oCRR4NH2R3R3102R1 = H, CH3, OMe, Br, FR2 = H, OMe;R3 = H, CH3;R4 = H, CH3, n-Bu, Ph103CH3St-BuNn-C5H11NHONHH3CNPh104С помощью N-ацилиминиевой циклизации, как было сказано в начале раздела,можно осуществить построение семи- [208-211] или восьмичленного цикла [211-213]. Вработе научной группы из Великобритании показано, что стереоселективность циклизации ацилиминиевого катиона 106, сгенерированного из соответствующего алкоксилактама105 в присутствии TiCl4 определяется конфигурацией отмеченного на схеме 35стереогенного центра [208].
Но в данном случае стереоселективность несколько ниже, чемдля ранее описанных примеров образования шестичленных циклов [199,200], и в25результате реакции происходит образование двух стереоизомеров – 107 и 108 в соотношении 4:1 [208].Схема 35PhOHOHTiCl4,ONONCH2Cl2, -96 oCNOHH105OH107108O-*Ph+NO106Кроме влияния структуры арилалкильного фрагмента, на стереохимию реакцийциклизации оказывают воздействие также близкие к реакционному центру заместители влактамном цикле: например, при взаимодействии енамида 109 с трифторуксуснойкислотой образуется только продукт 110, то есть, подход фуранового кольца происходитсо стороны, противоположной метильной группе [209].Схема 36OOONNTFAEtOMeMeEt109110 (90 %)Хилт и его коллеги [211] установили, что в одних и тех же условиях (последовательное восстановление и обработка трифторуксусной кислотой) соединения 111a,bдавали разные продукты циклизации соответствующих гидроксилактамов.
В случаесоединения 111а был получен тетрациклический изоиндолоизохинолин 112, тогда как из111b, содержащего донорные метокси-группы, с выходом 85 % синтезирован продукт 113,содержащий восьмичленный цикл. Данный факт авторы объясняют высокой активностьютриметоксизамещенного бензольного кольца в реакциях электрофильного замещения.Аналогичные результаты приведены в [212,213].26Схема 37RH3CMeORCH3MeOO RH3CCH3R=HR = OMeMeON1) NaBH4,2) TFANCH31) NaBH4,2) TFANOCH3O112 (60 %)O111a,ba: R = Hb: R = OMe113 (85 %)В ряде работ описаны реакции межмолекулярного арилирования, в том числе истереоселективного, с использованием органических или металлорганических (иридиевых) катализаторов [214-216].
Например, замещенные индолы 114 в присутствиихирального катализатора 116 взаимодействуют с тетрациклическими гидроксилактамами115, давая соединения 117 с достаточно хорошей энантиомерной чистотой (ее до 74 %)[215]. Подобные катализаторы также используются и во внутримолекулярных ацилиминиевых реакциях [205,206].Схема 38R1OMeOMeRNOOMeOHNH20 mol % 116THF, rt, 24hNOOMeOHOPNHOOR1114115R117 (60-80%)ee up to 74 %116: R1 = 2,4,6-(i-Pr)3-C6H2R=H, NO2, Br, OMeα-Триметилсилокси-замещенные карбаматы 118 в присутствии эфирата трехфтористого бора теряют группу OTMS, давая ацилиминиевый катион 119, атакующийароматическое кольцо с образованием продуктов 120 [217].
Изучен достаточно широкийспектр исходных соединений и установлено, что варьирование заместителей R1 никакогоэффекта на циклизацию не оказывает, тогда как во втором бензольном кольце необходимоналичие донорных групп, с незамещенным или имеющим акцепторный заместитель R2ароматическим ядром реакция не идет. Фурановый и тиофеновый цикл в качествеатакуемого ядра по активности практически не уступают донорно-замещеннымбензольным кольцам.27Схема 39XXR2BF3*Et2OR1NCO2MeR1R2R1oCH2Cl2, -30 CN+R3118R3NCO2MeR3TMSOXR2CO2Me1191201tR = H, 4-Cl, 5-Cl, 4-CF3, 5-CF3, 4-OEt, 5-OMe, 4-Me, 4-CN, 4-CO2 Bu, 5-NO2;R2 = 3-OMe, 3,4-(OMe)2, 3,5-(OMe)2, OTBS; R3 = Me, CH2OCH2Ph; Х = (СН=СН), S, O.2.2.1.2.
Реакции с соединениями, содержащими кратные связиВ работах [218,219] приведен ряд синтезов пирроло[1,2-a]хинолинов и изоиндолохинолинов 124 и 125 на основе реакций с участием N-ацилиминиевых ионов 122, генерируемых из гидроксилактамов 121, и различных алкенов, которые можно рассматриватькак формальное [4+2] циклоприсоединение.Схема 40RR32R4OR1OBF3*Et2ONCH2Cl2, rtOHNXXR2R3R1RNHXR14R4R2R1243125OH121O-H+acid+N(A)ONXOH HR2+R1123aXR3R4+NO122XH 2R(B)R31RNR4XR1R4R2R3123bАвторы [218,219] предлагают два возможных пути образования конечногопродукта: (А) – согласованное циклоприсоединение по типу реакции Дильса-Альдера или(В) – последовательное превращение, в котором менее замещенная часть алкена28взаимодействует с ацилиминиевым катионом, давая карбениевый ион 123b, атакующийароматическое кольцо по типу реакции Фриделя-Крафтса.Теми же учеными было показано, что соединения 126 реагируют с различнымициклическими и ациклическими неактивированными алкенами, давая лактамы 127 сдостаточно хорошими выходами [220].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
