Диссертация (1150149), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Обсуждение результатов3.1. Цель и объекты исследованияЦелью диссертационной работы является исследование внутримолекулярнойциклизации гидроксилактамов, полученных из пирролоизоксазолов, включенных вконденсированные и спироциклические системы, установление влияния стерических иэлектронных факторов на легкость и направление циклизации и разработка эффективныхметодов синтеза гетероциклических соединений, содержащих изоксазолопирролоизохинолиновый фрагмент.В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования нами быливыбраны соединения, представленные ниже.Схема 1OHOArNNR2OHONnNR1HROR1a-sHO2,3 a-e4a,bArONOORNOArN5a-gNORO6a-gAr = Ph: 1a n = 1, R = CO2Et; 1b n = 1, R = p-ClC6H4; 1c n = 2, R = CO2Et; 1d n = 2, R = Ph;1e n = 2, R = p-Tol; 1f n = 2, R = p-ClC6H4; 1g n = 3, R = CO2Et; 1h n = 3, R = p-Tol; 1i n = 3,R = p-ClC6H4; 1j n = 4, R = CO2Et; 5a R = CO2Et; 5b R = p-Tol; 5c R = p-ClC6H4; 6a R = p-Tol; 6bR = p-ClC6H4;Ar = 3,4-(OMe)2C6H3, n = 2: 1k n = 2, R = CO2Et; 1l n = 2, R = Ph; 1m n = 2, R = p-Tol; 1n n = 2,R = p-ClC6H4; 5d R = p-Tol; 5e R = p-ClC6H4; 6c R = CO2Et; 6d R = p-Tol; 6e R = p-ClC6H4;Ar = 1-Naph: 1o n = 2, R = CO2Et; 1p n = 2, R = p-Tol; 1q n = 2, R = p-ClC6H4; 1r n = 1, R = p-Tol; 1sn = 1, R = p-ClC6H4; 5f R = p-Tol; 5g R = p-ClC6H4; 6f R = p-Tol; 6g R = p-ClC6H4;R1 = Me (R2 = H): 2a, 3a R = Ph; 2b, 3b R = p-Tol; 2c, 3c R = p-ClC6H4; R1 = Ph (R2 = H): 2d, 3d R =p-Tol; 2e, 3e R = p-ClC6H4; R2 = Ph (R1 = H): 4a R = p-Tol; 4b R = p-ClC6H4На примере соединений 1a-s, содержащих различные ароматические заместители иразное (от 1 до 4) количество звеньев в арилалкильном фрагменте при атоме азотапирролидинового цикла и ароматические либо сложноэфирные группы в изоксазолиновомкольце,мыпланировалиосуществитьоптимизациюусловийрегиоселективного46восстановления бициклических пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов в соответствующиегидроксилактамы, а также изучить циклизацию полученных на их основе продуктов.Кроме того, для изучения влияния строения субстрата на стереоселективностьциклизации были выбраны объекты 2-4, содержащие различные по строению линкеры (сразными заместителями в положении 1 или 2 фенэтильного фрагмента), что, по нашемупредположению, должно сказываться на направлении данной реакции.Спироциклические соединения с остовом спиро[изоксазолин-5,3'-пирролидин]2',5'-дионов 5a-g, как было показано ранее в нашей лаборатории [100,114], способнывосстанавливаться региоселективно при низких температурах.
Исследование стереоселективности циклизации полученных на их основе спироциклических гидроксилактамовпредставляет интерес как для изучения влияния спиро-атома в соседнем положении сгидроксильной группой, так и для синтеза спироциклических систем, содержащихспиро[изоксазол-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]овый фрагмент.Пирроло[3,4-d]изоксазолы 6a-g, содержащие антрацен-9,10-диильный радикал при3аС и С6а-атомах («каркасные» соединения), имеют с одной стороны бициклической системы объемистую группировку, которая может блокировать подход реагента и изменятьрегио- и стереоселективность как реакции восстановления карбонильной группы в исходных дионах, так и стереохимию внутримолекулярной N-ацилиминиевой циклизациисинтезированных на их основе гидроксилактамов.3.2.
Синтез изоксазолиновПолучение имидов малеиновой и итаконовой кислот подробно рассмотрено вразделе «Экспериментальная часть». Данные субстраты синтезированы по литературнымметодикам, с небольшими изменениями или дополнениями, связанными с особенностямицелевых структур.Пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионы, в основном, были синтезированы 1,3-диполярнымциклоприсоединениемнитрилоксидов,генерированныхизсоответствующиххлороксимов в присутствии триэтиламина, к соответствующим имидам малеиновойкислоты (схема 2, способ А).
В ходе реакции к раствору малеимида и 1.5 эквивалентовсоответствующего хлороксима 8a-d в бензоле при комнатной температуре медленнодобавляли Et3N в С6Н6, стараясь не допускать разогрева смеси, затем оставляли доокончания реакции (определяли с помощью ТСХ).47Помимо основного метода, для синтеза бициклических соединений, содержащихсложноэфирную группу, использовался трехстадийный метод, включающий 1,3-диполярное циклоприсоединение диазоуксусного эфира к малеимидам с образованием 9a-d,последующее их нитрозирование и, на заключительной стадии, термолиз нитрозопиразолинов 10a-d, приводящий к целевым соединениям.
Условия реакций приведены на схеме 2(способ Б).В таблице 1 указаны выходы для всех пирролоизоксазолов, полученных нами врамках данного исследования.Схема 2OHOHArNnNR7a-fNnbenzene, rtClOArOEt3NNOHRO1b,d-i,l-s8a-dНитрилоксидный метод получения пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов (способ А).OArNN2CHCO2EtnHEtO2CHNnNaNO2, H2SO4CH2Cl2/EtOH, rtOHArHn9a-dONNArNEtO2C7a,b,d,eOHNCH2Cl2, rt,darknessOONHNOArOchlorobenzene,NN130 oC, 30 minOR10a-dHnO1a,c,j,kТермический метод синтеза этиловых эфиров 4,6-диоксо-4,5,6,6a-тетрагидро-3aH-пирроло[3,4d]изоксазол-3-карбоновой кислоты (способ Б)Таблица 1ПродуктnArRМетодВыход, %1a1PhCO2EtБ241b1Php-ClC6H4А521c2PhCO2EtБ441d2PhPhА421e2Php-TolА721f2Php-ClC6H4А531g3PhCO2EtА36481h3Php-TolА831i3Php-ClC6H4А431j4PhCO2EtБ391k23,4-(OMe)2C6H3CO2EtБ201l23,4-(OMe)2C6H3PhА721m23,4-(OMe)2C6H3p-TolА571n23,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H4А341o21-NaphCO2EtА481p21-Naphp-TolА311q21-Naphp-ClC6H4А461r11-Naphp-TolА841s11-Naphp-ClC6H4А70Строение соединений 1a-s подтверждено спектральными данными.
Например, вЯМР-спектре продукта 1e наблюдаются два дублета при 4.72 и 5.41 м.д. с константами39.4 Гц, соответствующие метиновым протонам в голове моста. Вицинальные константы 910 Гц являются характерными для пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов с цис-сочлененными циклами [114].Бициклические соединения 2а-е/3а-е и 4a, b, содержащие разветвленный N-арилалкильный заместитель, синтезировали с помощью нитрилоксидного метода.
Реакциипроводили следующим образом: к малеимидам 11а-с и 1.5 молярного эквивалентасоответствующего хлороксима в бензоле при комнатной температуре медленно добавлялитриэтиламин в С6Н6, не допуская разогревания смеси. Окончание реакции определяли спомощью ТСХ. Были предприняты попытки разделения смеси 1:1 диастереомерныхаддуктов 2a-e и 3a-e (схема 3). Хроматографический способ разделения в данном случаене дал результата, поэтому обогащение стереоизомерных смесей осуществляли спомощью перекристаллизации из подходящего растворителя.Схема 3OR2HOHNClR8 c-d3Et3NNR1O11a-cOR2HNNbenzene, rtNR1R1RHR2OONOO2 a-e4a,bRHO3 a-eКонстанта спин-спинового взаимодействия (КССВ).49Как показано в таблице 2, мы смогли провести разделение полностью только в двухслучаях – для продуктов 2b/3b и 2d/3d, а также успешно выделили чистый изомер 2е,поскольку диастереомерные соединения 2а-е и 3а-е обладают разной растворимостью.Например, 3b медленно выкристаллизовался из смеси СН2Cl2/MeOH, тогда как 2b выпадал из чистого метанола.
Та же ситуация наблюдалась и в случае фенил-замещенныханалогов: при оставлении 2d/3d в системе метанол – хлористый метилен в течение 10 днейобразовывались кристаллы 2d, которые отделяли фильтрованием, а при добавлении кфильтрату небольшого количества этанола выпадал чистый продукт 3d.Хлорфенил-содержащие аналоги этих соединений требуют несколько болеетонкого подхода к разделению: для эквимолярной смеси 2с/3с пришлось применить пятикратную перекристаллизацию из CH2Cl2/MeOH, чтобы добиться обогащения 2с примернов пять раз, а при переходе к 2е/3е потребовалась двойная перекристаллизация для выделения чистого 2е.
Также удалось получить обогащенную изомером 3е смесь (2е/3е 1:3).Полностью очистить это соединение от диастереомера 2е не удалось.Таблица 2ПродуктыRR1R2Выход, %2a+3aPhCH3H50a2b+3bp-TolCH3H52b2c+3cp-ClC6H4CH3H59c2d+3d2e+3ep-TolPhH64dp-ClC6H4PhH56e4ap-TolHPh844bp-ClC6H4HPh99a) Выделена 2a/3a 5.3:1;b, d) Оба диастереомера получены в чистом виде;c) Выделена обогащенная смесь 2c/3c 4.9:1;e) Получили чистый 2e и смесь 3:1 3e/2e.Конфигурации соединений 2а-е/3а-е были определены на основании анализастроения продуктов их восстановления и последующей циклизации.Следующим этапом исследования был синтез спироциклических изоксазолинопирролидиндионов 5a-g, которые были получены взаимодействием имидов итаконовойкислоты 12a-c и соответствующих нитрилоксидов, генерируемых из хлороксимов альдегидов в присутствии триэтиламина (схема 4).50Взаимодействие итаконимидов с нитрилоксидами протекает региоселективно: атомуглерода нитрилоксида присоединяется к стерически более доступной части двойнойсвязи [102], в результате чего образуются соединения 5a-g.Схема 4ROOHArNNClEt3NNRArO-benzene, rtROOArNNOO8a,c,dNOC+O12a-c5a-gТаблица 3ПродуктArRВыход, %5aPhCO2Et255bPhp-Tol865cPhp-ClC6H4425d3,4-(OMe)2C6H3p-Tol635e3,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H4245f1-Naphp-Tol855g1-Naphp-ClC6H468Структура спиросочлененных соединений 5a-g установлена на основанииспектральных данных.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
