Диссертация (1150036), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом,пропускают через тонкий слой силикагеля. Растворитель упаривают при пониженном давлении,остаток растирают с гексаном, охлаждают до −14 °С, фильтруют, сушат в вакууме. Выход 180мг (61%), бледно-желтый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 1.37 (т, 3Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 2.77 (с, 3H, SCH3), 4.45 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 7.16 (т, 1Н, H3', J =4.3), 7.61 (д, 1Н, H2', J = 3.7), 7.64 (д, 1Н, H4', J = 4.9), 8.66 (с, 1Н, Н5). Спектр ЯМР 13C, δ, м.
д.,CDCl3: 14.1, 14.9 (SCH3, CO2CH2CH3); 62.7 (CO2CH2CH3), 113.8, 126.1, 128.4, 131.0, 132.2,137.8, 141.6, 158.2, 158.7, 162.1, 167.1, 175.0 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC15H13ClN3O2S2 [M+H]+ 366.0132, найдено 366.0123.1164-Хлорпиридо[2,3-d]пиримидин 6d[146]Смесь гидрохлорида ендиамина 1а (10 г, 0.06 моль), 1,1,3,3-тетраметоксипропана (12 г, 0.07моль), ацетата натрия (6.7 г, 0.08 моль) и ледяной уксусной кислоты (50 мл) помещают втермостойкий стеклянный сосуд с завинчивающейся крышкой и нагревают при 110 °С втечение 2 часов.
Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении, растворяютв воде (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х75 мл). Объединенные органические слоипромывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором NaCl, сушат надсульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 8.5 г этилового эфира 2аминоникотиновой кислоты, который используют на следующей стадии без дополнительнойочистки.К раствору NaOH (2.9 г, 0.07 моль) в смеси 80 мл воды и 20 мл этанола присыпают продуктпредыдущей стадии (8.5 г) и перемешивают реакционную смесь 3 дня при комнатнойтемпературе.
Полученный раствор упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 50 млводы, промывают 20 мл хлороформа, водный слой подкисляют 6М HCl при охлаждении льдомдо pH 6. Полученную суспензию перемешивают еще 1 час при 0 °С, осадок отфильтровывают,высушивают при 70 °С. Выход 2-аминоникотиновой кислоты 3.9 г (47%, на 2 стадии), бежевыйпорошок.
Спектр ЯМР 1Н[173], δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 6.58 (дд, 1Н, H5, J = 7.6, 4.8), 6.7-7.7(уш.с, 3Н, NH2+OH), 8.04 (дд, 1Н, J = 7.6, 1.7), 8.12 (д, 1Н, J = 4.5).Смесь 2-аминоникотиновой кислоты (2.5 г, 0.02 моль), триметоксиметана (9.5 мл, 9.2 г, 0.09моль) и метанольного раствора аммиака (15 мл, 6н, 0.09 моль) помещают в стальной автоклав инагревают при 105 °С в течение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток кипятят в100 мл этилацетата (чтобы избавиться от примеси формамида), отфильтровывают. Осадокрастворяют в метаноле и пропускают через тонкий слой силикагеля элюируя метанолом. Выходпиридо[2,3-d] пиримидин-4-она 2.16 г (73%), серый порошок.
Спектр ЯМР 1Н [131], δ, м. д., (J,Гц), ДМСО-d6: 7.41 (дд, 1Н, H6, J = 7.8, 4.5), 7.92 (с, 1Н, NH), 8.31 (с, 1Н, Н2), 8.43 (дд, 1Н, H5, J= 7.8, 2.1), 8.84 (дд, 1Н, H7, J = 4.5, 2.1).К смеси POCl3 (40 мл) и PCl5 (3.19 г, 15.5 ммоль) добавляют пиридо[2,3-d]-4-пиримидон (2.25 г,15.3 ммоль) и нагревают при 100 °С в течение 2 часов. Хлорокись фосфора отгоняют в вакууме117водоструйного насоса, остаток растворяют в хлороформе (150 мл), добавляют ледяную воду (75мл) и насыщенный раствор NaHCO3 до pH 7.
Полученную двухфазную систему фильтруютчерез Целит, органический слой отделяют, воду экстрагируют 100 мл хлороформа,объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат надсульфатом магния, пропускают через тонкий слой силикагеля, растворитель удаляют в вакууме.Выход 6d 576 мг (23 %), бежевый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 7.75 (дд,1Н, H6, J = 8.3, 4.3), 8.68 (дд, 1Н, H5, J = 8.9, 1.9), 9.30 (с, 1Н, Н2), 9.36 (дд, 1Н, H7, J = 4.3, 1.9).2-Фенил-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидин (6e)[149]Смесь никотинамида (36.5 г, 0.3 моль) и сульфамата аммония (52 г, 0.46 моль) помещают втермостойкий стеклянный сосуд, медленно нагревают до 200 °С и выдерживают при этойтемпературе в течение 6 часов. Расплав охлаждают, добавляют 300 мл воды, перемешивают намагнитной мешалке 1 час, осадок отфильтровывают, сушат и промывают диэтиловым эфиром.Получают 7 г 2-(пиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидина, который используют на следующейстадии без дополнительной очистки.Продукт предыдущей стадии кипятят в 2н соляной кислоте (150 мл) 8 часов.
Полученныйраствор охлаждают до 0 °С и доводят до pH 7-8 с помощью 10н NaOH. Водный растворэкстрагируют диэтиловым эфиром (3х100 мл), объединенные органические слои промываютнасыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.Выход 2-аминопиридин-3-карбальдегида 1.1 г (3 %, на две стадии), желтый порошок.
СпектрЯМР 1Н[147], δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 6.78 (дд, 1Н, J = 7.6, 4.9), 6.5-7.2 (уш.с, 2Н, NH2), 7.85 (дд,1Н, J = 7.6, 1.9), 8.27 (дд, 1Н, J = 4.9, 1.9), 9.88 (с, 1Н, СНО).К смеси 2-аминопиридин-3-карбальдегида (1 г, 8.2 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида(0.57 г, 8.3 ммоль) в изопропаноле (25 мл) порциями присыпают карбонат натрия (0.87 г, 8.2ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 1 день. Реакционнуюсмесь охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе. Полученныйоксим 2-аминопиридин-3-карбальдегида используют на следующей стадии без дополнительнойочистки.118К суспензии оксима в бензоле (20 мл) добавляют хлористый тионил (3.95 г, 33.4 ммоль) икипятят в течение 6 часов.
Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл), добавляют поташ доpH 10. Воду экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазыпромывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляютв вакууме. Выход 2-аминопиридин-3-карбонитрила 489 мг (50%, на две стадии), желтыйпорошок. Спектр ЯМР 1Н[134], δ, м.
д., (J, Гц), CDCl3: 5.31 (уш.с, 2Н, NH2), 6.72 (дд, 1Н, J = 7.7,5.0), 7.72 (дд, 1Н, J = 7.7, 1.8), 8.27 (дд, 1Н, J = 5.0, 1.8).Смесь 2-аминоникотинонитрила (440 мг, 3.7 ммоль), 12 мл сульфолана и бензоилхлорида (1.0 г,7.1 ммоль) нагревают при 90-95 °С в пробирке с завинчивающейся крышкой в течение 72часов.
Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют PCl5 (1.34 г, 6.5 ммоль),нагревают до 100 °С в течение 12 часов. Полученный раствор охлаждают льдом до 0 °С, покаплям медленно добавляют 2 мл воды и N,N-диизопропилэтиламин до pH 7 (температурасмеси не должна превышать 20°С). Смесь переносят в стакан и разбавляют ледяной водой до100 мл, перемешивают при охлаждении льдом полчаса.
Выпавший осадок фильтруют, приинтенсивном перемешивании растворяют в 100 мл этилацетата (не растворившиеся примесиотделяют фильтрованием), раствор сушат над сульфатом натрия, осушитель фильтруют,растворитель удаляют в вакууме. Полученный хлорпиримидин 6е (1.25 г; содержаниеосновного вещества 44% по ПМР) используют в дальнейшем без дополнительной очистки.Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 7.53-7.58 (м, 3Н), 7.68-7.72 (м, 2Н), 8.63 (дд, 1Н, J = 2.0,8.3), 8.71-8.74 (м, 2Н), 9.31 (дд, 1Н, J = 2.0, 4.3).3.1.4.
Синтез других 4-хлорпиримидинов (17,18)2-Фенил-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидин (17)[149]К суспензии ацетата формамидина (34 г, 0.33 моль) и малононитрила (11 г, 0.17 моль) вметаноле медленно прикапывают раствор метилата натрия в метаноле (получен растворением8.3 г (0.36 моль) натрия в 150 мл метанола) при комнатной температуре. Реакционную смесьперемешивают 2 дня, охлаждают до -14 °С.
Выпавший осадок фильтруют, промывают119небольшим количеством холодного метанола, перекристаллизовывают из смеси вода-уксуснаякислота (400:50 мл). Выход 6-аминопиримидин-5-карбонитрила[137]10 г (49 %), золотистый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 7.90 (уш.с, 2Н,NH2), 8.55 (с, 1Н), 8.60 (с, 1Н).К суспензии 6-аминопиримидин-5-карбонитрила (8.4 г, 0.07 моль) в пиридине (50 мл) покаплям добавляют бензоилхлорид (7.8 мл, 9.3г, 0.07 моль) при 0°С в течении одного часа.Смесь выдерживают при комнатной температуре 2 дня, разбавляют водой (150 мл),этилацетатом (200 мл), перемешивают на магнитной мешалке 10 минут, фильтруют черезцелит. Полученный осадок (2.2 г) представляет собой не прореагировавший чистый исходныйамин.
Фильтрат переносят в делительную воронку, органический слой отделяют, промываютдважды разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором NaHCO 3 и водой.Растворитель удаляют в вакууме. Остаток (смесь моно- и дибензоиламинов в соотношении 1:1)перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход 6-бензоиламинопиримидин-5-карбонитрила[149]2.4 г (21% с учетом неполной конверсии), бежевый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц),ДМСО-d6: 7.57-7.61 (м, 2Н, Phм-), 7.68-7.70 (м, 1Н, Phп-), 8.05-8.07 (м, 2Н, Phо-), 9.27 (с, 1Н, Н4(2)),9.28 (с, 1Н, Н2(4)), 11.85 (уш.с, 1Н, NH).Смесь 6-бензоиламинопиримидин-5-карбонитрила (1 г, 4.5 ммоль) и пентахлорида фосфора (1.6г, 7.8 ммоль) и сульфолана (15 мл) нагревают в пробирке с завинчивающейся крышкой при 100°С в течение трех часов. Полученный раствор переносят в стакан, охлаждают до 0°С, медленноприкапывают 2 мл воды и диизопропилэтиламин до pH 7.
Смесь перемешивают 1 час при этойтемпературе, разбавляют водой (150 мл), выпавший осадок фильтруют, растворяют вэтилацетате, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Выходпиримидопиримидина 17 248 мг (23%), коричневое масло. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц),CDCl3: 7.47-7.51 (м, 1Н, Phп-), 7.56-7.60 (м, 2Н, Phм-), 8.71-8.74 (м, 2Н, Phо-), 9.68 (с, 1Н, Н5), 9.78(с, 1Н, Н7).4-Хлорхиназолин (18)[174]В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой иобратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой от атмосфернойвлаги, помещают 6.2 г (0.04 моль) хиназолин-4-она, 10 мл (16.8 г, 0.11 моль) хлорокисифосфора и 50 мл 1,4-диоксана.
Реакционную смесь нагревают до температуры 110-115 °С,выдерживают 3 часа после растворения всех компонентов. Охлаждают до комнатной120температуры, медленно при интенсивном перемешивании выливают в стакан содержащийсмесь дихлорметан (200мл) – лед (300 мл). При охлаждении ледяной баней доводят pH смеси дозначения 4-5 медленным добавлением 40%-ного водного раствора гидроксида натрия, следя затем, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Органический слой отделяют, водный слойэкстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические фазы промываютнасыщенным раствором хлорида натрия и высушивают сульфатом магния, после чегофильтруют через тонкий слой силикагеля. Растворитель удаляют в вакууме. Выход 5.2 г (79%),бесцветные кристаллы. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
