Диссертация (1150036), страница 13
Текст из файла (страница 13)
пл. 105-108 °С. СпектрЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.23 (т, 3H, CH3, J = 7.0), 3.65 (c, 2H, CH2), 4.16 (к, 2H,CH2CH3, J = 7.1), 8.99 (уш.с, 2H, 2NH), 9.25 (уш.с, 2H, 2NH).Этил-3,3-диаминоакрилат (1a)К охлаждаемому льдом раствору этилата натрия (полученного из 0.73 г (32ммоль)) металлического натрия и 50 мл абсолютного EtOH) добавляютгидрохлорид этоксикарбонилацетамидина (5 г, 30 ммоль), перемешивают 30 минут при той жетемпературе,выпавшийосадокотфильтровывают,фильтратупариваютдосухаприпониженном давлении (при температуре не больше 40 °С). К полученному маслу добавляют 50мл диэтилового эфира, растирают, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промываютэфиром, высушивают в вакууме.
Выход 2.62 г (67%), белые кристаллы. Т.пл. 76-78 оС.98Литературные данные[130]: Т. пл. 78-79 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.09 (3H,т, CH2CH3, J = 7.1); 3.78 (c, 1H, =CH); 3.86 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.0); 5.79 (c, 2H, NH2); 6.78 (уш.c, 2H, NH2).3,3-Диамино-1-(пирролидин-1-ил)пропен-1-он (1b)[92]При охлаждении льдом и интенсивном перемешивании через суспензию 3оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропионитрила (5 г, 36 ммоль) в смеси этанол –эфир (5/10 мл) продувают газообразный HCl в течение 3 часов.Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, разбавляют эфиром (50мл), осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают в вакууме.Полученный на предыдущей стадии гидрохлорид иминоэфира добавляют к охлажденномульдом водному раствору K2CO3 (19.9 г, 0.14 моль на 100 мл воды).
Как только смесь становитсягомогенной, к ней добавляют 100 мл предварительно охлажденного этилацетата, быстропереносят смесь в делительную воронку и отделяют органический слой. Водную фазуэкстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают насыщеннымраствором NaCl, высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.К раствору полученного на предыдущей стадии иминоэфира (свободное основание) в метаноле(15 мл) добавляют NH4Cl (2.5 г, 46.7 ммоль)и перемешивают 2 дня при комнатнойтемпературе. Избыток хлористого аммония отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме,остаток растирают с эфиром (30 мл), полученные кристаллы фильтруют и высушивают ввакууме.
Выход гидрохлорида 3,3-диамино-1-(пирролидин-1-ил)пропен-1-она 5.37 г (78 % на 3стадии).Вещество, полученное на предыдущей стадии, переводят в форму свободного основаниядействием метилата натрия в метаноле. Для этого растворяют натрий (216 мг, 9.39 ммоль) в 10мл метанола, полученный раствор охлаждают до 0°С, присыпают гидрохлорид 3,3-диамино-1(пирролидин-1-ил)пропен-1-она (1.5 г, 7.8 ммоль).
Смесь перемешивают 10 минут, осадокхлористого натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают сэфиром, полученные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Выход ендиамина 1b1.19 г (98%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.76 (уш.с, 4Н, N(CH2)4), 3.17 (уш.с, 4Н,N(CH2)4), 3.83 (c, 1H, =CH), 5.41 (уш.с, 2Н, NH2).99Все промежуточные соединения, как и соединение 1b, следует хранить при температурах ниже0 °С без доступа влаги и не рекомендуется нагревать выше 40 °C в процессе обработки(концентрирование растворов, высушивание в вакууме).Гидрохлорид 3,3-диамино-N-фенилакриламида (1c)Смесь анилина (8.2 г, 0.09 моль) и этилцианоацетата (10 г, 0.09 моль) помещают в колбу снасадкой Вюрца и нисходящим холодильником, выдерживают при 180-190 °С до прекращенияотделения этанола.
Реакционную смесь охлаждают, образовавшиеся кристаллы растирают сдиэтиловым эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола [158]. Выход 2-циано-Nфенилацетамида 8.2 г (57%). Тпл. 203-205 °С (EtOH). Литературные данные[137]: т. пл. 200-202°С (EtOH).Через суспензию 2-циано-N-фениламида (5 г, 31 ммоль) в метаноле (2 г, 62 ммоль) идиэтиловом эфире (10 мл) при охлаждении льдом продувают газообразный хлороводород втечение 4 часов и выдерживают ночь при комнатной температуре. К образовавшемуся осадкудобавляют эфир, кристаллы фильтруют, промывают эфиром, высушивают в вакууме. Ксуспензии полученного гидрохлорида иминоэфира в метаноле (20 мл) добавляют ~6М раствораммиака в метаноле (11 мл, 70 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 2 дня.Раствор упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют диэтиловый эфир,образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают.
Выход гидрохлорида ендиамина 1с5.9 г (89%). Т.пл. 185-187 °С (MeCN – i-PrOH, разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6:3.71 (c, 2H, CH2); 7.07 (т, 1H, Php-, J = 7.7); 7.32 (т, 2H, Phm-, J = 7.7); 7.64 (д, 2H, Pho-, J = 7.7);8.93 (c, 2H, 2NH); 9.29 (c, 2H, 2NH); 10.81 (c, 1H, CONHPh). Спектр ЯМР 13C, δ, м. д., ДМСО-d6:40.4 (CH2); 119.6 , 124.1, 129.3, 139.2 (Ph); 164.0, 165.3 (C=O, C=NH). Масс-спектр (HRMS-ESI),m/z: вычислено для C9H11N3O [M+H]+ 178.0975, найдено 178.0976.Гидрохлорид N-метил-N-фениламида 3,3-диаминоакриловой кислоты (1d)100К суспензии циануксусной кислоты (5.5 г, 0.065 моль) в сухом хлористом метилене (200 мл) покаплям добавляют оксалил хлорид (5.2 мл, 7.6 г, 0.06 моль) и ДМФА (несколько капель) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа, затем добавляют раствор Nметиланилина (5.35 г, 0.05 моль) в дихлорметане (50 мл) и триэтиламин (17.5 мл, 12.7 г, 0.12моль).
Перемешивание продолжают еще 24 часа. Реакционную смесь переносят в делительнуюворонку, промывают водой, 1н HCl, насыщенным раствором NaCl. Органический слойотделяют, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Выход N-метил-Nфенилцианоацетамида 8.34 г (96%), бесцветные кристаллы. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц),CDCl3: 3.25 (c, 2H, CH2), 3.33 (с, 3Н, NCH3), 7.26 (м, 2Н, Phm-), 7.44 (м, 1Н, Php-), 7.50 (м, 2Н, Pho)[159].Через суспензию 2-циано-N-метил-N-фенилацетамида (5г, 0.03 моль) в смеси метанол (1.84 г,0.06 моль) – диэтиловый эфир (20 мл) пропускают газообразный HCl 4 часа при 0 °C и затемперемешивают еще 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляютэфиром (50 мл), охлаждают льдом, осадок быстро отфильтровывают (вещество гигроскопично),промывают эфиром и сушат в вакууме (при температуре не выше 40 °C).
Получают 5 ггидрохлоридаметиловогоэфира(N-метил-N-фенилкарбамоил)иминоуксуснойкислоты,который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Полученный иминоэфир смешивают с метанолом (20 мл), к этой суспензии добавляютметанольный раствор аммиака (11 мл, 6н, 0.07 моль), перемешивают при комнатнойтемпературе 2 дня. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растирают с эфиром,охлаждают, осадок фильтруют, промывают эфиром, сушат и перекристаллизовывают изацетонитрила. Выход гидрохлорида ендиамина 1d 5 г (73%, на 2 стадии), серый порошок. Т.пл.225-227 °C.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 3.20 (с, 3Н, NCH3), 3.35 (c, 2H, CH2),7.39-7.52 (м, 5Н, Ph), 8.83 (уш.с, 2Н, 2NH), 9.05 (уш.с, 2Н, 2NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J,Гц), ДМСО-d6: 37.0, 38.0, 127.4, 128.2, 129.9, 142.6, 164.9, 165.4. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:вычислено для C10H14N3O [M+H]+ 192.1131, найдено 192.1138.3,3-Диамино-1-фенилпропен-1-он (1e)К охлаждаемому льдом c солью раствору этилового эфира цианоуксусной кислоты (39.8 г, 0.35моль) и бензоилхлорида (44.8 г, 0.32 моль) в 250 мл ацетона при интенсивном перемешивании101прикапывают 40% раствор гидроксида натрия до pH 8-9. Щелочь добавляют с такой скоростью,чтобы температура не поднималась выше 20⁰С.
Затем удаляют ледяную баню и перемешиваютпри комнатной температуре 2 часа. Вливают в 300 мл ледяной воды и подкисляютразбавленным раствором соляной кислоты до pH=3. Кристаллы отфильтровывают имногократно промывают водой. Полученный этил 2-циано-3-оксо-3-фенилпропаноат бездополнительной очистки порциями присыпают к 1л 10% раствора гидроксида натрия,выдерживают 5 часов при 45 °С, затем ночь при комнатной температуре.
Реакционную смесьподкисляют сначала 6Н соляной кислотой, затем после появления пены – уксусной кислотойдо окончания пенообразования.Выпашие кристаллы отфильтровывают, промывают водой,высушивают, перекристаллизовывают из этанола[138]. Выход бензоилацетонитрила 27.5 г (59%).Т.пл. 82-84 °С. Литературные данные 75-76 °С[160]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., CDCl3, (J, Гц): 4.11(c, 2H, CH2), 7.55 (т, 2H, Phм-, J = 7.5), 7.69 (т, 1H, Phп-, J = 7.5), 7.95 (д, 2H, Pho-, J = 7.5).Через суспензию бензоилацетонитрила (6 г, 41 ммоль) в метаноле (2.65 г, 83 ммоль) идиэтиловом эфире (20 мл) при охлаждении льдом пропускают газообразный хлороводород втечение 4 часов, выдерживают ночь при комнатной температуре. К образовавшемуся осадкудобавляют эфир, кристаллы фильтруют, промывают эфиром, высушивают в вакууме.Полученный гидрохлорид иминоэфира используют без дальнейшей очистки.
Выход 8.33 г(96%).К 150 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 порциями присыпают гидрохлоридиминоэфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, осадок отфильтровывают,промывают водой, высушивают. Выход метил 3-амино-3-метокси-1-фенилпро-2-ен-1-она 6.6 г(91%) в расчете на исходный нитрил. Т.пл. 107 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., ДМСО-d6: 3.84 (c,3H, OCH3), 5.50 (c, 1H, CH); 7.41-7.44 (м, 3H, Phп,м-), 7.82-7.88 (м, 3H, Phо-+ NH), 10.00 (уш. с,1H, NH).В стальной автоклав помещают суспензию 3-амино-3-метокси-1-фенилпро-2-ен-1-она (4 г,0.023 моль) в метаноле (10 мл) и раствор аммиака в метаноле (10 мл, ~ 0.07 моль), выдерживают30 часов при температуре 60-65 °С. Образовавшийся раствор упаривают при пониженномдавлении, к остатку добавляют диэтиловый эфир, кристаллы отфильтровывают, высушивают,перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход 1e 2 г (53%). Т.пл. 192-194 °С. Литературныеданные: Т.пл. 188-189 °С (Н2О)[161]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., ДМСО-d6: 5.18 (с, 1H, CH), 6.37(уш. с, 2H, NH2), 6.64 (уш. с, 1H, NH), 7.33-7.36 (м, 3H, Ph), 7.67-7.69 (м, 2H, Ph), 9.99 (уш. с, 1Н,NH).102Гидрохлорид этилового эфира 3-амино-3-(п-толиламино)акриловой кислоты (1f)[139]Смесь 4-метиланилина (6.53 г, 0.06 моль), гидрохлорида этилового эфира 3имино-3-этоксипропановой кислоты (10 г, 0.06 моль) и ледяной уксуснойкислоты (10 мл) нагревают в герметичном термостойком стеклянном сосудепри 80-85 °C в течение 3.5 часов при интенсивном перемешивании.Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остатокрастирают с 25 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают, полученное веществоперекристаллизовывают из ацетонитрила.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
