Диссертация (1150036), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Выход 5.52 г (61%), белый порошок. Спектр ЯМР 1 Н,δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.26 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 2.36 (c, 3H, CH3Ar), 3.96 (c, 2H, CH2),4.20 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 7.19 (д, 2Н, H3',5'-, J = 8.2), 7.35 (д, 2Н, H 2',6'-, J = 8.2), 8.83 (с,1Н, NH), 9.85 (с, 1Н, NH), 12.05 (с, 1Н, NH) [147].2-Метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид (19)[162]К горячему раствору метилата натрия, полученного растворением 12.5 г (0.54 моль)металлического натрия в 300 мл абсолютного метанола, добавляют 41 г (0.54 моль)тиомочевины и 86.4 г (0.54 моль) диэтилмалоната.
Реакционную смесь кипятят приперемешивании 8 часов. Упаривают метанол при пониженном давлении, остаток растворяют в400 мл воды и прикапывают 51.3 мл (68.4 г , 0.54 моль) диметилсульфата при перемешивании инагревании на водяной бане (температура бани 70 °С) в течение 4 часов. Реакционную смесьохлаждают льдом, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат.Выход 6-гидрокси-2-метилсульфанилпиримидин-4(3Н)-она 49.9 г (58%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., ДМСО-d6: 2.45 (с, 3Н, SСН3), 5.12 (c, 1H, H5), 11.82-11.99 (уш.
c, 2H, NH+OH).К 28 мл (46 г, 0.3 моль) хлорокиси фосфора при перемешивании и охлаждении льдомдобавляют8.9 мл (8.4 г, 0.1 моль) ДМФА, выдержывают смесь в течение 15 минут прикомнатной температуре. При интенсивном перемешивании небольшими порциями присыпают8 г (0.05 моль) 4,6-дигидрокси-2-метилсульфанилпиримидина в течение 3 часов. Реакционнуюсмесь перемешивают ночь при комнатной температуре, 1 час при 40 °С, затем медленнонагревают до 95 °С и выдерживают при этой температуре 5 часов. Реакционную смесь103выливают в 300 мл льда. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, растворяют в 150 млдихлорметана, органический слой промывают водой (2x50 мл), сушат сульфатом натрия иупаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из нгексана.
Выход альдегида 19 6.2 г (56%), жёлтые кристаллы. Т.пл. 85-87 °С. Литературныеданные: Т.пл. 82-84 °С[163].Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., CDCl3: 2.66 (с, 3Н, SСН3), 10.40 (с, 1H,CHO).1-(2-Метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)этанон (20)Реакция проводится в атмосфере азота. К 2.43 г (0.10 моль) магниевой стружки в 10 млабсолютного эфира при перемешивании добавляют 0.5 мл йодистого метила.
После закипанияэфира добавляют еще 3.9 мл метилиодида (общее количество 9.9 г, 0.07 моль) в 20 мл эфира покаплям так, чтобы реакционная смесь тихо кипела. По окончании прикапывания смесь кипятятв течение 1 часа. Не прореагировавший магний отфильтровывают. Раствор 10 г (0.045 моль) 2метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в 200 мл эфира по каплям добавляют краствору метилмагнийиодида. Реакционную смесь перемешивают 1 час, выпавшие кристаллыотфильтровывают, растворяют в 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируютдиэтиловым эфиром (4x50 мл), промывают насыщенным раствором NH4Cl (2x30 мл) и водой(50 мл), органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают ввакууме[164].
Выход 1-(2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-этанола 8.19 г (77%).Оранжевое масло. Хранили при пониженной температуре. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., CDCl3: 1.65(д, 3Н, CH3), 2.58 (с, 3Н, SСН3), 2.67 (уш.с, 1H, CH), 5.44 (уш. с, 1H, ОН).К раствору 11.1 г (0.04 моль) 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) в 40 мл сухого ДМСОдобавляют раствор 4.3 г (0.018 моль) 1-(2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-этанолав 2 мл ДМСО. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, выливают в 300мл воды, выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают эфиром. К фильтратудобавляют 200 мл диэтилового эфира, органический слой отделяют, промывают водой, сушатнад сульфатом магния, растворитель упаривают в вакууме.
Выход кетона 20 3.97 г (94 %).Розоватые кристаллы. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., CDCl3: 2.61 (с, 3Н, SCH3), 2.62 (с, 3Н, СН3). Т.пл.10492-94 °С. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC7H7Cl2N2OS [M+H]+236.9656,найдено 236.9651.1-Гидрокси-3Н-бензо[d][1,2]йодоксол-1,3-дион (2-йодоксибензойная кислота, IBX)[165]В круглодонную трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометромпомещают 12 г (0.074 моль) KBrO3 и 120 мл 2М H2SO4, нагревают до 60⁰С.
Кполученному раствору порциями по 4 г (интервал 10 мин.) присыпают 12 г (0.048моль) хорошо измельченной о-йодбензойной кислоты. После завершения добавления кислотыреакционную смесь выдерживают при 65-70 °С в течение 4 часов. Далее смесь ох лаждаютводой со льдом, белые кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой (2x100мл),холодным этанолом (2x20 мл) и ацетоном (200 мл). Выход 11.1 г (83 %). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., ДМСО-d6: 7.84 (т, 1Н, J = 7.3), 7.98-8.04 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н, J = 7.8).Примечания: 1) по литературным данным 2-йодоксибензойная кислота является взрывчатымвеществом, детонирующим от трения, удара, нагрева. В связи с этим рекомендуется избегатьиспользования фильтров Шотта, стеклянных шлифов, а также разбрызгивания реакционнойсмеси на стенки сосуда (локальный перегрев; вещество можно смывать 2М раствором сернойкислоты). Для выделения следует использовать керамические воронки Бюхнера и стеклянныепалочки, а также пластиковые сосуды для хранения.
Все операции должны проводиться зазащитным экраном.2) хранить 2-йодоксибензойную кислоту следует в темноте, при пониженной температуре, вовлажном состоянии. Небольшие порции (< 1 г) вещества можно промыть ацетоном, затемдиэтиловым эфиром и сушить в вакууме при комнатной температуре.3) выделяющийся в процессе реакции молекулярный бром поглощали водным растворомтиосульфата натрия.Бис(ацетокси)йодбезолК раствору надуксусной кислоты (полученному из 14 мл 30 % перекиси водорода и40 мл ледяной уксусной кислоты) при 40 °С порциями (разогрев, вспенивание)добавляют йодбензол (10г, 0.05 моль).
Реакционную смесь перемешивают еще 1.5часа при этой температуре, затем ночь при комнатной. К образовавшейся суспензии добавляютсмесь вода-лёд (200 мл), осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе (в105темноте), промывают диэтиловым эфиром. Выход 10 г (62 %), белые кристаллы. Т.пл. 160-161°С. Литературные данные[166]: т.пл. 158°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 2.03 (с, 6Н,2СН3), 7.44-7.57 (м, 2Н, Phм-), 7.60-7.64 (м, 1Н, Phп-), 8.11 (дд, 2Н, Pho-, J = 8.4, 1.0). Веществонеобходимо хранить при пониженной температуре без доступа света.Бис(трифторацетокси)йодбезол[167]К нагретой до 50 °С трифторуксусной кислоте (9 мл) при интенсивномперемешивании порциями добавляют бис(ацетокси)йодбезол (5 г, 15.5 ммоль).Если часть вещества не растворилась, к суспензии медленно (в течение 20-30минут) добавляют еще несколько миллилитров трифторуксусной кислоты.
Полученный растворпомещают на ночь в морозильную камеру, выпавший осадок отфильтровывают, промываютпетролейным эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5.5 г (83 %), белые кристаллы. СпектрЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 7.64 (т, 2Н, Phм-, J = 7.7), 7.77 (т, 1Н, Phп-, J = 7.7), 8.22 (д, 2Н,Pho-, J = 7.7). Вещество необходимо хранить при пониженной температуре без доступа света.3.1.2. Синтез пиридо[4,3-d]пиримидинов 2.Этиловый эфир 7-амино-5-метил-2-метилсульфанил-4-хлорпиридо[4,3-d]-пиримидин-8карбоновой кислоты (2а)Раствор кетона 20 (600 мг, 2.55 ммоль) и ендиамина 1a (750 мг, 5.76 ммоль)в 4.5 мл ДМФА выдерживают при комнатной температуре в течение 2суток.Выпавшийосадокотфильтровывают,промываютводойивысушивают.
Выход 560 мг (70%), жёлтые кристаллы. Т. пл. 162–163 °С (MeCN). Спектр ЯМР1Н, δ, м. д. (J, Гц), ДМСО-d6: 1.40 (т, 3H, CH2CH3, J = 7.0), 2.60 (с, 3H, SCH3), 2.94 (с, 3H, CH35),4.41 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.0), 6.90 (уш. с, 2H, NH2).
Спектр ЯМР13C, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.8,14.9 (SCH3, CH2CH3); 29.6 (CH35); 61.6 (CH2CH3); 96.1 (С8); 110.7 (С4a); 157.5; 160.5; 160.7;165.3; 168.5 (C=O); 172.2 (С2). Найдено, %: С46.11; Н3.98; N17.69. С12Н13ClN4O2S. Вычислено,%: С46.08; Н4.19; N 17.91.106Этиловыйэфир7-амино-2-метилсульфанил-4-хлорпиридо[4,3-d]-пиримидин-8-карбоновой кислоты (2b)К раствору ендиамина 1a (360 мг, 2.77 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляютальдегид 19 (300 мг, 1.35 ммоль) и перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 40 минут. Выпавший осадок фильтруют, промываютводой, высушивают. Выход 316 мг (79%), желтые кристаллы.
Т.пл. 158-160 °С. Литературныеданные: Т.пл. 158-159 °С[140]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц): 1.34 (3Н, т, CH2CH3, J = 7.1), 2.59(3Н, с, SCH3), 4.36 (2Н, к, CH2CH3, J = 7.1), 7.92 (2Н, уш. с, NH2), 9.01 (1Н, с, H5).7-Амино-8-(пирролидин-1-илкарбонил)-2-метилсульфанил-4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидин (2c)[140]К раствору ендиамина 1b (700 мг, 4.51 ммоль) в ДМФА (4 мл) приохлаждении водой порциями добавляют альдегид 19 (500 мг, 2.24 ммоль) иперемешивают 2 часа при комнатной температуре.
Смесь охлаждают льдом,выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход352 мг (49 %), желтые кристаллы. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.76-1.96 (м, 4Н,2NCH2CH2), 2.51 (c, 3H, SCH3), 3.03-3.20 (м, 2Н, NCH2CH2), 3.48-3.63 (м, 2Н, NCH2CH2), 7.17(уш.с, 2Н, NH2), 9.01 (c, 1H, H5).7-Амино-8-бензоил-2-метилсульфанил-4-хлорпиридо[4,3-d]-пиримидин (2d)К раствору ендиамина 1e (624 мг, 3.85 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляютальдегид 19 (400 мг, 1.80 ммоль), перемешивают 2 часа при комнатнойтемпературе, смесь охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают,промывают водой, высушивают и очищают с помощью колоночной хроматографии (этилацетат– гексан в соотношении от 1:3 до 2:1). Выход 390 мг (66%), желтые кристаллы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
