Автореферат (1150035)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиБакулина Ольга ЮрьевнаСинтез новых пери-конденсированных азагетероциклов сиспользованием ендиаминовСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург – 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждениивысшегообразования«Санкт-Петербургскийгосударственныйуниверситет»Научный руководитель:доктор химических наук, профессорКузнецов Михаил АнатольевичОфициальные оппоненты:доктор химических наук, профессорБелоглазкина Елена Кимовна,Московский государственныйуниверситеткандидат химических наук, доцентХрамчихин Андрей Владимирович,Санкт-Петербургский государственный технологический университет(Технический Университет)Ведущая организация:Институт органического синтезаУрО РАН (г. Екатеринбург)Защита состоится « »Д2016 года вчасов на заседании советапо защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург,Средний пр., д.

41/43, химический факультет (БХА).СдиссертациейможноознакомитьсявНаучнойбиблиотекеим. А.М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9 и на сайте: disser.spbu.ru.Автореферат разослан «»2016 года.Учёный секретарьдиссертационного совета/В.Н. Сорокоумов/21. Общая характеристика работыАктуальность темыСинтезранеенеописанныхгетероциклическихсистем,особенно,сразвитойфункциональностью и высоким потенциалом для дальнейшего молекулярного дизайна,представляет очевидный интерес для различных областей науки, среди которых особое местозанимает фармакология. В литературе известно большое число пери-конденсированныхазагетероциклов,обладающихширокимспектромбиологическойактивности(противогрибковые, противомикробные, противоязвенные, противораковые и сердечныепрепараты) и привлекательными фотофизическими свойствами (активно применяются вкачестве пигментов и люминофоров).

Вместе с тем, общих методов синтеза периконденсированных гетероциклов известно довольно мало, поэтому разработка новых подходовк синтезу таких соединений является актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключается в разработке новых подходов к синтезуранеенеописанныхпери-конденсированныхгетероциклическихсистемнаосновевзаимодействия β-ацилзамещенных геминальных ендиаминов с 4-хлорпиридо[4,3-d]- и -[2,3d]пиримидинамиили4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитриламиивизучениизакономерностей протекания используемых реакций, а также в исследовании границприменимости разработанных методов.Научная новизна исследованияРазработаны два новых синтетических метода, позволяющих получать четыре типаранее неизвестных гетероциклических пери-конденсированных каркасов: пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов,пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов,хинолино[2,3-b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов, бензо[b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов.Предложен и разработан новый метод синтеза пиридо[2,3-d]пиримидинов.На широком круге примеров впервые изучено взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов,4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидинови4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов с геминальными ендиаминами.Обнаружены и исследованы две новые реакции циклизации, приводящие к периконденсированным системам.Практическая ценность работыНаосновеd]пиримидинов,превращенийатакже4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]-и[2,3-4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбонитрилов предложены методы синтеза ряда не описанных ранее гетероциклических3соединений.

Показано, что некоторые из полученных соединений являются перспективнымилюминофорами и биологически активными веществами.Положения, выносимые на защитуРазработка метода синтеза пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов и пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридинов на основе ароматического нуклеофильного замещения водорода в4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]- и [2,3-d]пиримидинах.Разработка метода синтеза хинолино[2,3-b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов ибензо[b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов на основе реакции двойной тандемнойциклизации4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбони-трилов.Достоверность и надежность результатовДостоверность и надежность результатов обеспечены тщательностью проведенияэкспериментов, а также применением современных методов установления структурыполученных соединений (1D и 2D-методы спектроскопии ЯМР на различных ядрах, данныерентгеноструктурного анализа, хромато-масс-спектрометрии). Сделанные в работе выводылогично следуют из полученных экспериментальных данных.Личный вклад автора состоит в участии в постановке цели и формулировке задач даннойработы, в построении методологии исследования и в непосредственном полученииэкспериментальных данных, а также в интерпретации полученных результатов, написаниистатей и подготовке докладов по этим материалам.

Автором был составлен литературный обзорпо теме диссертации.Апробация работыОсновные результаты исследования опубликованы в четырех статьях в международныхжурналах, реферируемых в системах цитирования РИНЦ, Web of Science и Scopus, ипредставлены в пяти докладах (как устных, так и стендовых) на Всероссийских конференциях смеждународным участием.Структура и объем работыПомимо введения, диссертация включает в себя литературный обзор, обсуждениерезультатов,заключение,экспериментальнуючасть,списокцитируемойлитературы(включающий 175 наименований) и приложение. В соответствии с целью работы, первая частьлитературного обзора посвящена рассмотрению основных методов построения периконденсированных гетероциклов.

Поскольку основополагающими субстратами в этомисследовании являются геминальные ендиамины, обзор включает в себя раздел по ихиспользованию в синтезе конденсированных азотистых гетероциклов. Наконец, в связи с тем,4чтоключеваястадияразрабатываемогоподходаксинтезупиримидонафтиридиновпредставляет внутримолекулярное ароматическое замещение атома водорода (так называемоеSNH-замещение), заключительный раздел обзора посвящен рассмотрению таких реакций,происходящих в π-дефицитных ароматических системах. В экспериментальной части изложеныметодики проведённых реакций, а также дано описание физических свойств и спектральныххарактеристик полученных в ходе работы соединений. Работа изложена на 174 страницах.2.

Основное содержание работы2.1. Синтез исходных соединений и выбор объектов исследованияВ ходе достижения поставленной цели было решено несколько задач, в частности,проведён синтез исходных соединений – геминальных ендиаминов 1 и различных 4хлорпиримидинов 2,6,11,17,18 (номера соединений соответствуют тексту диссертации).Ендиамины 1a-e,h выбраны для выявления влияния электронных эффектов заместителейна изучаемые реакции (варьируется природа ацильной группы), соединения 1f,g,i - дляизучения возможности проведения целевых реакций с различным образом замещеннымиендиаминами (использованы N-алкил, N-арил и N,N-дизамещенные ендиамины).4-Хлорпиридо[4,3-d]пиримидины 2a-e содержат различные заместители в пиридиновомцикле (атом водорода или метильная группа в положении 5; варьируется природа ацильнойгруппы в положении 8).

4-Хлорпиридо[2,3-d]пиримидины 3a-e имеют заместители различнойприроды, как в пиридиновом (водород, алкоксикарбонил, алкил, арил, гетарил), так и впиримидиновом циклах (заместители в положении 2: водород, фенил, метилсульфанил).В4-хлорпиримидин-5-карбонитрилах11варьировалиприродугалогенарильногозаместителя (были использованы 2-хлорхинолин-3-ил или 2-галоген-5-нитрофенил).52-Фенилпиримидо[4,5-d]пиримидин 17 и 4-хлорхиназолин 18 выбраны для изучениявозможностипроведенияцелевойреакциициклизацииподругимтипамколец–пиримидиновому и бензольному (неактивированному акцепторами).Наличие метилтиогруппы в большинстве используемых нами субстратов обусловленосинтетической доступностью этих соединений.

Кроме того, преимуществом этого заместителяявляется его довольно высокая модификационная лабильность. В литературе хорошо известныпримеры замещения метилтиогруппы на водород и нуклеофилы (например, амины игидразины). Все это дает возможности для дальнейшей модификации целевых периконденсированных структур.Ендиамины 1 (кроме 1g,h,i) являются легкодоступными соединениями и были полученыпо литературным методикам из соответствующих нитрилов через промежуточное образованиеиминоэфиров под действием хлороводорода в спирте и их последующее взаимодействие схлористым аммонием, аммиаком или соответствующим амином.Синтез 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов 2а-е проводили по разработанной в нашей группеметодике из 5-ацил-2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидинов 19,20 и ендиаминов 1а-с,е.На начальных этапах работы планировалось расширить круг синтезированных исходных4-хлорпиридопиримидинов за счет использования в реакции вместо ендиаминов 1 енамина 21а- это позволило бы заменить аминогруппу в положении 7 на алкильный остаток.

Однако вместоожидаемого пиридо[4,3-d]пиримидина нами был получен изомерный ему пиридо[2,3d]пиримидин 6а, то есть в данном случае реакция циклоконденсации происходит с инойхемоселективностью (структура 6а доказана спектроскопией ЯМР 1H-13C HOESY):6Эту необычную реакцию мы далее исследовали на примере ряда енаминов 21b-m,содержащих в положении 3 различные алкильные, арильные и гетероарильные группы:В результате было установлено, что эта реакция катализируется кислотой (причемметодом ЯМР было показано, что процесс является автокаталитическим), и в качествепродуктов реакции с хорошими выходами были выделены соединения 22 - продукты гидролизапервоначально образующихся хлоридов 6. На основе этой реакции нами предложен иразработан новый метод синтеза пиридо[2,3-d]пиримидинов.Необходимые нам в дальнейшем хлорпиридопиримидины 6b,c были получены принагревании соединений 22b,c с хлорокисью фосфора.Соединения 6d,e, 17 и 18 синтезированы в несколько стадий по литературным схемам из2-аминоникотиновойкислоты,2-аминопиридин-3-карбальдегида,4-аминопиримидин-5-карбонитрила и хиназолин-4-она соответственно.4-Арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилы11полученыизсоответствующихпиримидонов 24 и хлорокиси фосфора.

Исходные пиримидоны 24 синтезированы изS-метилизотиомочевины, ароматических альдегидов и этилцианоацетата по модифицированнойметодике реакции Биджинелли.Субстраты для целевых реакций циклизации, приводящих к пери-конденсированнымазинам, получены при взаимодействии 4-хлорпиримидинов 2,6,11,17,18 с ендиаминами 1.7Реакция замещения атома хлора протекает в мягких условиях, хемоселективно с участиемуглеродногонуклеофильногоцентраендиаминаиприводиткобразованиюгем-диаминовинилпиримидинов 3a-i, 7a-l, 12a-g, 28 и 29a,b с хорошими выходами:В результате сопоставления времени, необходимого для завершения этих реакций, намипостроен ряд активности ендиаминов: 1b (CON(CH2)4) > 1c (CONHPh) > 1a (CO2Et) > 1e(COPh). Эти результаты подтверждают логичное предположение о том, что чем слабееэлектроноакцепторные свойства заместителя, тем более активным нуклеофилом являетсяендиамин.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации