Диссертация (1150036), страница 18
Текст из файла (страница 18)
д., (J, Гц), CDCl3: 9.07 (c, 1Н, H2), 8.30 (д, 1Н, Н5, J= 8.4), 8.10 (д, 1Н, Н8, J = 8.4), 8.00 (т, 1Н, Н6, J = 8.4), 7.77 (т, 1Н, Н7, J = 8.4).3.1.5.Синтез 4-арил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрилов (24)[175]Смесьсоответствующегоальдегида,S-метилизотиомочевинысернокислой(1экв.),этилцианоацетата, K2CO3 (1.1 экв.), метанола (90 мл) и изопропанола (90 мл) кипятят в течение24 часов (масштаб ~ 0.04 моль). Реакционную смесь охлаждают льдом, фильтруют, осадокпромывают изопропанолом. Полученное вещество растворяют при нагревании (приблизительнодо 70 °С) в 400 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5, охлаждаютльдом, выпавший осадок фильтруют и кипятят с 100 мл изопропанола, фильтруют, высушиваютна воздухе.2-Метилсульфанил-4-(5-нитро-2-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (24a).
Выход 4.6 г (39%). Т.пл. 184−186 °С (разл.).Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 2.50 (с, 3Н, SCH3), 7.98 (д, 1Н, Н3', J= 8.9), 8.40 (дд, 1Н, Н4' J = 8.9, 2.7), 8.50 (д, 1Н, Н6', J = 2.7), 13.97 (уш.с, 1Н,NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 13.9, 97.5, 114.9, 125.7, 127.0, 132.1, 136.6,138.3, 146.8, 160.6, 165.9, 169.0. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C12H7ClN4O3SNa[M+Na]+ 344.9820, найдено 344.9807.2-Метилсульфанил-4-(5-нитро-2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (24b).
Выход 6.4 г (42%). Т.пл. 214−216 °С(разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 2.59 (с, 3Н, SCH3), 7.72 (т,1Н, Н3', J = 9.2), 8.48 (ддд, 1Н, Н4', J = 9.2, 4.1, 3.0), 8.56 (дд, 1Н, Н6', J = 3.0,6.0). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 13.8, 114.7, 118.6 (д, JCF =12124.6), 125.6 (д, JCF = 16.5), 127.1 (д, JCF = 4.3), 128.9 (д, JCF = 10.9), 144.7 (д, JCF = 2.9), 160.8,162.52, 162.54, 162.6 (д, JCF = 261.2), 169.1. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC12H7FN4O3SNa [M+Na]+ 329.0115, найдено 329.0113.2-Метилсульфанил-4-(2-хлорхинолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (24c).
Выход 4.6 г (40%). Т.пл. 240−242 °С (разл.).Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 2.36 (с, 3Н, SCH3), 7.79 (м, 1Н, H6'),7.97 (м, 1Н, H7'), 8.08 (д, 1Н, H5', J = 8.4), 8.19 (д, 1Н, H8', J = 8.0), 8.79 (с, 1Н, Н4'),14.06 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 13.9, 97.3, 115.2,126.4, 128.3, 128.8, 129.1, 129.5, 133.0, 140.7, 146.5, 147.7, 160.8, 166.5, 168.7. Масс-спектр(HRMS-ESI), m/z: вычислено для C15H9ClN4OSNa [M+Na]+ 351.0078, найдено 351.0064.3.1.6.Синтез 4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов 11Смесьсоответствующего4-арил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила24a-c,хлорокиси фосфора (1.15 экв.) и 1,4-диоксана (50 мл) кипятят в течение 2 часов (масштаб ~ 13ммоль). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 300 мл льдапри интенсивном перемешивании, добавляют насыщенный раствор NaHCO 3 до pH 7.Выпавший осадок фильтруют, растворяют в хлористом метилене, сушат над сульфатом натрияи пропускают через тонкий слой силикагеля.2-Метилсульфанил-6-(5-нитро-2-хлорфенил)-4-хлор-пиримидин-5карбонитрил (11a).
Выход 9.2 г (90%). Т.пл. 159−160 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц), CDCl3: 2.68 (с, 3Н, SCH3), 7.78 (д, 1Н, Н4', J = 8.4, 0.6), 8.38 (м, 2Н,Н3',6'). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 14.9, 104.2, 112.7, 125.7, 126.6,131.7, 135.2, 139.3, 146.6, 162.6, 166.4, 177.7. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC12H6Cl2N4O2SNa [M+Na]+ 362.9481, найдено 362.9483.2-Метилсульфанил-6-(5-нитро-2-фторфенил)-4-хлор-пиримидин-5карбонитрил (11b). Выход 5.8 г (89%). Т.пл. 160−162 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц), CDCl3: 2.69 (с, 3Н, SCH3), 7.48 (т, 1Н, Н4', J = 9.0), 8.50 (ддд, 1Н, Н4', J= 9.2, 4.2, 2.9), 8.58 (дд, 1Н, Н6', J = 6.0, 2.9).
Спектр ЯМР13С, δ, м. д., (J, Гц),122CDCl3: 14.8, 104.0, 118.1 (д, JCF = 24.2), 124.3 (д, JCF = 16.0), 127.1 (д, JCF = 3.9), 128.9 (д, JCF =10.9), 144.5 (д, JCF = 3.0), 162.9, 163.1 (д, JCF = 264.4), 163.26, 163.28, 177.7. Масс-спектр (HRMSESI), m/z: вычислено для C12H6FClN4O2SNa [M+Na]+ 346.9776, найдено 346.9796.2-Метилсульфанил-4-хлор-6-(2-хлорхинолин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (11c). Выход4.0 г (83%). Т.пл. 203−205 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.
д., (J, Гц), CDCl3: 2.68 (с, 3Н,SCH3), 7.79 (т, 1Н, H6', J = 7.5), 7.89 (т, 1Н, H7', J = 7.5), 7.94 (д, 1Н, H5', J = 8.1),8.13 (д, 1Н, H8', J = 8.5), 8.35 (с, 1Н, Н4'). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3:14.8, 104.2, 113.1, 126.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.7, 132.6, 140.0, 146.6, 148.3, 162.6,167.1, 177.2. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC15H8Cl2N4SNa[M+Na]+ 368.9739, найдено 368.9724.3.2.1. Взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов 2 с ендиаминами 1.Получение соединений 3.Этиловый эфир 7-амино-4-(2,2-диамино-1-этоксикарбонилвинил)-2-метилсульфанилпиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты (3а)Раствор смеси пиридопиримидина 2а (500 мг, 1.6 ммоль) и ендиамина 1a(454 мг, 3.5 ммоль) в 3 мл ДМФА выдерживают в течение 5 суток прикомнатной температуре, затем выливают в воду, отфильтровываютвыпавший осадок, промывают его водой и высушивают.
Выход 500 мг(77%), жёлтые кристаллы. Т. пл. 216–218 °С (MeCN). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц), ДМСО-d6:0.80 (т, 3Н, СО2СН2СН34, J = 7.0), 1.32 (т, 3Н, СО2СН2СН38, J = 7.5), 2.45 (с, 3Н, СН35), 2.53 (с,3Н, SCH3), 3.70–3.85 (м, 2Н, СО2СН2СН34), 4.31 (к, 2Н, СО2СН2СН38, J = 7.5), 7.25 (с, 2Н, NH27),7.30 (уш. с, 4Н, С(NH2)2). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.3, 15.0, 15.1 (SCH3,2СО2СН2СН3); 25.6 (СН35); 58.7, 61.1 (2СО2СН2СН3); 81.7 (С=С(NH2)2), 95.6 (С8), 113.2 (С4а),156.2, 159.0, 161.7, 165.1, 166.9, 168.5, 169.0, 169.3. Найдено, %: С50.11; Н5.50; N 20.44.С17Н22N6O4S. Вычислено, %: С50.24; Н5.46; N 20.68.123Этиловыйэфир7-амино-4-(1,1-диамино-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-ен-2-ил)-2-(метилсульфанил)пиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты (3b)Смесь пиридопиримидина 2b (400 мг, 1.34 ммоль) и ендиамина 1b (460 мг,2.96 ммоль) в 6 мл абсолютного ДМФА перемешивают при комнатнойтемпературе 3 часа, выливают в 100 мл воды, экстрагируют этилацетатом(3×75мл),объединеннуюорганическуюфазупромываютводой,высушивают, растворитель удаляют в вакууме (температура бани не выше 45 °С).
Выход 435 мг(78%), желтый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.47 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J =7.1), 1.5-1.9 (уш.с, 4Н, NCH2CH2), 2.65 (с, 3Н, SMe), 3.49 (уш.с, 4Н, NCH2CH2), 4.48 (к, 2Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 6.43-6.77 (уш.с, 4Н, 2NH2), 7.41-8.31 (уш.с, 2Н, NH27), 8.65 (c, 1H, H5).Спектр ЯМР13C, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.3, 14.7 (SCH3, CO2CH2CH3); 24.4, 25.9, 46.3, 48.5(NCH2CH2); 61.2 (CO2CH2CH3), 83.0, 97.2, 109.5, 154.1 (C5), 155.2, 160.7, 161.3, 163.4, 169.0,170.9, 171.8. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C18H24N7O3S [M+H]+ 418.1656,найдено 418.1688.
Термически неустойчиво.Этиловыйэфир7-амино-4-(2,2-(этилендиамино)-1-этоксикарбонилвинил)-2-метилсульфанилпиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты (3c)К раствору ендиамина 1g (608 мг, 3.9 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляютпиридопиримидин 2b (400 мг, 1.3 ммоль), перемешивают при комнатнойтемпературе 20 часов, выливают в 100 мл воды, выпавший осадокфильтруют, высушивают. Выход 448 мг (82%), оранжевые кристаллы. Т. пл.217–218 °С (с разл., MeCN - i-PrOH).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц), ДМСО-d6: 0.96 (т, 3Н,(СО2СН2СН3)4, J = 7.0), 1.33 (т, 3Н, (СО2СН2СН3)8, J = 7.1), 2.54 (с, 3Н, SCH3), 3.59 (уш. с, 4H,CH2CH2), 3.94 (к, 2Н, (СО2СН2СН3)4, J = 7.0), 4.34 (к, 2Н, (СО2СН2СН3)8, J = 7.1), 7.35 (c, 2H,2NH), 8.09 (c, 2H, NH2), 8.55 (c, 1H, H5). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.0, 14.7, 14.8(SCH3, 2CO2CH2CH3); 43.6 (CH2CH2); 58.6, 60.9 (2CO2CH2CH3); 75.2, 96.8, 110.6, 154.2, 156.6(C5), 160.4, 164.2, 166.7, 168.0, 168.3, 171.1. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляС18Н23N6O4S [M+H]+ 419.1496, найдено 419.1511.124Этиловыйэфир7-амино-4-(2,2-диамино-1-этоксикарбонилвинил)-2-метил-сульфанилпиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты (3d)Раствор пиридопиримидина 2b (140 мг, 0.47 ммоль) и ендиамина 1a (144 мг,1.11 ммоль) в 2 мл ДМФА выдерживают в течение 4 суток при комнатнойтемпературе, затем выливают в воду, отфильтровывают выпавший осадок,промывают его водой и высушивают.
Выход 145 мг (79%), жёлтые кристаллы. Т. пл. 192–195°С(с разл., MeCN). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц), ДМСО-d6: 0.89 (т, 3Н, СО2СН2СН34, J = 7.0),1.33 (т, 3Н, СО2СН2СН38, J = 7.5), 2.53 (с, 3Н, SCH3), 3.87 (к, 2Н, СО2СН2СН34, J = 7.0), 4.33(к, 2Н, СО2СН2СН38, J = 7.5), 7.34 (с, 2Н, NH27), 7.30–7.65 (уш. с, 4Н, С(NH2)2), 8.54 (с, 1Н, Н5).Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.4, 15.1 (SCH3, 2СО2СН2СН3); 58.8, 61.3 (2СО2СН2СН3);76.4 (С=С(NH2)2), 97.3 (С8), 111.7 (С4а), 154.5, 156.8, 160.8, 162.7, 167.7, 168.3, 169.6, 171.2.Найдено, %: С49.09; Н5.21; N21.47.
С16Н20N6O4S. Вычислено, %: С48.97; Н5.14; N 21.41.Этиловый эфир 7-амино-4-(2-амино-2-(4-метилфениламино)-1-(этоксикарбонил)-винил)-2метилсульфанилпиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты (3e)Смесь пиридопиримидина 2b (300 мг, 1 ммоль), гидрохлорида ендиамина 1f(282 мг, 1.3 ммоль) и диизопропилэтиламина (451 мг, 3.5 ммоль) в 3 млДМФА выдерживают в течение 6 суток при комнатной температуре, затемвыливают в воду, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой ивысушивают. Выход 439 мг (91%), желтые кристаллы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
