Диссертация (1150036), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 0.88 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.0), 2.62 (с,3Н, SCH3), 3.88 (с, 3Н, CO2CH3), 3.95 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.0), 7.3-8.0 (уш.с., 4Н, 2NH2),7.49-7.55 (м, 3Н, Н3',5'+4'), 7.58-7.65 (м, 2Н, Н2',6'), 8.39 (с, 1Н, Н5).
Спектр ЯМР13C, δ, м. д.,ДМСО-d6: 13.99, 14.02 (SCH3, CO2CH2CH3); 52.6 (CO2CH3), 58.6 (CO2CH2CH3), 77.7, 114.2,122.7, 128.4, 128.8, 129.7. 139.1, 141.1, 158.1, 162.0, 162.9, 167.1, 168.9, 169.0, 172.0 (C2). Массспектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C21H22N5O4S [M+H]+ 440.1387, найдено 440.1391.Этиловыйэфир4-(1,1,-диамино-2-этоксикарбонил-2-винил)-2-(метилсульфанил)-7-(тиофен-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (7j).Смесь пиридопиримидина 6c (150 мг, 0.41 ммоль), ендиамина 1a (71 мг,0.55 ммоль) и K2CO3 (85 мг, 0.62 ммоль) в 4 мл абсолютного ДМФАперемешивают при комнатной температуре 1.5 часа, выливают в 150 млледянойводы,выпавшийосадокфильтруют,промываютводой,1высушивают.
Выход 155 мг (82%), желтый порошок. Спектр ЯМР Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6,80 °C: 0.92 (т, 3Н, CO2CH2CH34, J = 7.1), 1.28 (т, 3Н, CO2CH2CH36, J = 7.1), 2.64 (с, 3H, SCH3),3.96 (к, 2Н, CO2CH2CH34, J = 7.1), 4.36 (к, 2Н, CO2CH2CH36, J = 7.1), 7.21 (дд, 1Н, H3', J = 3.8,5.0), 7.54 (д, 1Н, H4', J = 3.8), 7.62 (уш.с., 4Н, 2NH2), 7.81 (д, 1Н, H2', J = 5.0), 8.23 (c, 1H, H5).Спектр ЯМР13C, δ, м.
д., ДМСО-d6: 13.9, 14.0, 14.1 (SCH3, 2CO2CH2CH3); 58.6, 62.0(2CO2CH2CH3); 77.6, 114.1, 122.1, 128.7, 130.0, 131.6, 140.4, 141.8, 154.2, 157.8, 162.1, 167.1,168.5, 169.0, 171.9 (C2) . Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C20H22N5O4S2 [M+H]+460.1108, найдено 460.1103.Этиловый эфир 3,3-диамино-2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)акриловой кислоты (7k).К раствору 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина 6d (125 мг, 0.76 ммоль) в 1 млДМФА добавляют этил-3,3-диаминоакрилат 1a (207 мг, 1.59 ммоль).Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 13 часов,разбавляют 75 мл воды и 100 мл этилацетата, водный слой отделяют,экстрагируют 2х50 мл этилацетата, объединенные органические фазы сушат, растворительупаривают в вакууме.
Выход 156 мг (79%), желтый порошок. Термически неустойчиво. СпектрЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 0.80 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 3.86 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J= 7.1), 7.20-7.95 (уш.с, 4Н, 2NH2), 7.55 (дд, 1Н, H6, J = 4.2, 8.3), 8.17 (дд, 1Н, H7, J = 1.8, 8.3),9.06-9.09 (м, 2Н, H2, H5). Спектр ЯМР13C, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.3 (CO2CH2CH3), 58.1131(CO2CH2CH3), 77.0, 119.5, 121.6, 137.8, 156.2, 156.5, 158.0, 162.1, 168.9, 169.6 . Масс-спектр(HRMS-ESI), m/z: вычислено для C12H14N5O2 [M+H]+ 260.1142, найдено 260.1141.Этиловыйэфир3,3-диамино-2-(2-(фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)акриловойкислоты (7l)К раствору 855 мг (чистота 44%) пиридопиримидина 6, в 1 мл ДМФАдобавляют этил-3,3-диаминоакрилат 1a (925 мг, 7.1 ммоль).
Полученнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа, разбавляют 100 млводы, выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой,высушивают при комнатной температуре. Выход 377 мг (29% на исходный 2аминоникотинонитрил, 3 стадии; 72% на последнюю стадию с участием ендиамина),оранжевый порошок.
Термически неустойчиво. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 0.83(т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.0), 3.88 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.0), 7.10-7.90 (м, 9Н, Ph+2NH2), 8.19(дд, 1Н, Н5, J = 1.6, 8.2), 8.49 (дд, 1Н, Н5, J = 2.8, 6.6), 9.09 (дд, 1Н, Н5, J = 1.6, 4.0). Спектр ЯМР13C, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.4 (CO2CH2CH3), 58.0 (CO2CH2CH3), 77.0, 118.5, 121.4; 128.4, 128.8(Ph); 131.0, 137.7, 138.1, 156.8, 158.8, 161.1, 162.1, 168.8, 170.2. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:вычислено для C18H18N5O2 [M+H]+ 336.1455, найдено 336.1450.Этиловыйэфир3,3-диамино-2-(2-фенилпиримидо[4,5-d]пиримидин-4-ил)акриловойкислоты (28)Ксмесигидрохлоридаендиамина1а(266мг,1.6ммоль),диизопропилэтиламина (454 мг, 3.52 ммоль) и ДМФА (4 мл) добавляютпиримидопиримидин 17 (385 мг, 40%-чистота по ПМР, ~0.64 ммоль) иперемешивают полученный раствор 24 часа при комнатной температуре.Реакционную смесь разбавляют водой, осадок фильтруют, промывают водой и ацетонитрилом.Выход 92 мг (80% чистота; 40%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 0.88 (т, 3Н,CO2CH2CH3, J = 6.8), 3.94 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 6.8), 7.61 (м, 3Н, Ph м-,п-), 8.43-8.45 (м, 2Н, Pho), 9.18 (с, 1Н, Н5), 9.34 (с, 1Н, Н7).Этиловый эфир 3,3-диамино-2-(хиназолин-4-ил)акриловой кислоты (29а)132К раствору ендиамина 1а (332 мг, 2.55 ммоль) в 4 мл сухого ДМФА (реакцию проводят надмолекулярными ситами 3Å) добавляют 4-хлорхиназолин 18 (200 мг, 1.22 ммоль), интенсивноперемешивают смесь 48 часов при комнатной температуре. Сита отделяют фильтрованием,промывают их этилацетатом, фильтрат упаривают досуха. Полученное вещество очищают спомощью колоночной хроматографии, элюэнт – хлороформ. Растворитель удаляют в вакууме,остаток растирают с горячим гексаном.
Выход 260 мг (83%), желтый порошок, т.пл. 141-142 °С.Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 0.96 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 4.01 (к, 2Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 6.54 (уш.с, 2Н, NH2), 7.13 (уш.с, 2Н, NH2), 7.41-7.55 (м, 1Н), 7.79 (т, 1Н, J= 7.4), 7.90 (д, 1Н, J = 8.5), 7.94 (д, 1Н, J = 8.5), 9.09 (с, 1Н, Н2'). Спектр ЯМР 13C, δ, м. д., CDCl3:14.3 (CO2CH2CH3), 59.2 (CO2CH2CH3), 78.1, 125.5, 125.9, 128.3, 128.4, 133.0, 150.6, 153.3, 161.5,168.0, 170.4. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C13H15N4O2 [M+H]+ 259.1190,найдено 259.1191.Этиловый эфир 2-(имидазолидин-2-илиден)-2-(хиназолин-4-ил)уксусной кислоты (29b)К раствору 4-хлорхиназолина 18 (200 мг, 1.22 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляютендиамин 1g (474 мг, 3.04 ммоль).
Полученную смесь перемешивают прикомнатной температуре 4 дня, разбавляют 100 мл воды и 150 мл этилацетата,водный слой отделяют, экстрагируют этилацетатом (2×75 мл), объединенную органическуюфазу сушат, растворитель упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смесипетролейный эфир - хлороформ. Выход 207 мг (60%), желтый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц), CDCl3: 0.99 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 3.96 (уш.с, 4Н, CH2CH2), 4.10 (к, 2Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 7.48-7.52 (м, 1Н), 7.68 (д, 1Н, J = 8.3), 7.82-7.86 (м, 1Н), 8.09 (д, 1Н, J =8.3), 8.85 (с, 1Н, NH), 9.08 (уш.с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м. д., ДМСО-d6, 110 °С: 13.2, 42.8,58.5, 117.0, 120.6, 124.4, 125.6, 126.9, 133.0, 145.3, 148.3, 157.3, 162.1, 163.6, 166.7.
Масс-спектр(HRMS-ESI), m/z: вычислено для C15H17N4O2 [M+H]+ 285.1346, найдено 285.1347.133Метиловыйэфир4-(3-амино-1-метокси-1-оксобут-2-ен-2-ил)-7-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26) и метиловый эфир7-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (27).К раствору 4-хлорпиридопиримидина (275 мг, 0.97 ммоль) 6a в сухомхлористом метилене (5 мл) добавляют предварительно осушенныйраствор м-хлорпербензойной кислоты (705 мг, ~50% водн., ~2.03 ммоль)вхлористомметилене(10мл),перемешиваютприкомнатнойтемпературе 15 минут.
Большую часть растовритля удаляют в вакууме,остаток охлаждают, фильтруют. Полученный осадок (25) добавляют краствору аминокротонового эфира 21a (223 мг, 1.94 ммоль) в сухомДМФА, премешивают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляютэтилацетатом (150 мл), промывают водой, насыщенным раствором NaHCO 3.
Органическийслой сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Полученную смесьразделяют с помощью колоночной хроматографии (градиент дихлорметан-ацетон 20:1 – 10:1).Выход 27 21 мг (9%), белый порошок. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 2.75 (с, 3Н, CH37),3.73 (с, 3Н, OCH3), 8.67 (с, 1Н, Н5), 11.43 (с, 1Н, NH), 11.74 (с, 1Н, NH). Выход 26 20 мг (5% поЯМР; чистота 80%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 1.26 (с, 3Н, C(NH2)CH3), 3.10 (с, 3Н,CH37), 3.55 (с, 3Н, OCH3), 4.01 (с, 3Н, OCH3).3.2.3.Синтез соединений 12Общая методика получения соединений 12Крастворусоответствующегогидрохлоридаендиамина1a,b,g,i(1.1экв.)идиизопропилэтиламина (или поташа) (2.2 экв.) в 4 мл ДМФА добавляют 4-арил-6хлорпиримидин-5-карбонитрил 11a-c (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре 1 день, выливают в 100 мл воды, выпавший осадок фильтруют.4-(2,2-Диамино-1-этоксикарбонилэтенил)-2-метилсульфанил-6-(2хлорхинолин-3-ил)-пиримидин-5-карбонитрил (12a). Выход 588 мг(93%). Т.пл. 233−235 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6:1.21 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 2.58 (c, 3H, SCH3), 4.09 (к, 2Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 7.4-8.0 (уш.с, 4H, 2NH2), 7.78 (ддд, 1Н, H6', J = 8.2,1346.9, 1.2), 7.96 (ддд, 1Н, H7', J = 8.5, 6.9, 1.2), 8.08-8.10 (м, 1Н, H8'), 8.16 (дд, 1Н, H5', J = 8.2, 1.2),8.67 (с, 1Н, Н4'). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.28, 14.61, 59.1, 79.7, 102.9, 117.1, 126.6,128.3, 128.7, 129.1, 130.4, 132.8, 140.1, 146.9, 147.6, 162.0, 165.4, 167.4, 168.6, 172.7. Масс-спектр(HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC20H17ClN6О2SNa [M+Na]+463.0714, найдено 463.0706.Отнесения сигналов хинолинового фрагмента в ПМР спектре сделаны на основании данных 1H1H NOESY.4-(2,2-Диамино-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этенил)-2-метил-сульфанил-6-(2-хлорхинолин-3-ил)-пиримидин-5-карбонитрил (12b).
Выход 294 мг (74%). Т.пл. 164−166 °С(разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.70-1.88 (уш.с, 4Н,NCH2CH2), 3.23-3.45 (уш.с, 4Н, NCH2CH2), 7.4-8.2 (уш.с, 4Н, 2NH2), 7.747.78 (м, 1Н, H6'), 7.92-7.96 (м, 1Н, H7'), 8.06 (д, 1Н, H8', J = 8.6), 8.15 (д, 1Н,H5', J = 7.7), 8.63 (с, 1Н, Н4'). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 18.9, 29.4,30.6, 50.0, 52.6, 92.3, 97.2, 121.5, 131.5, 133.0, 133.3, 133.7, 136.0, 137.3,145.1, 151.9, 152.2, 164.3, 165.7, 171.3, 171.7, 176.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
