Диссертация (1150036), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Выход на три стадии 252мг (52%), бледно-желтый порошок, т.пл. > 350 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6:2.59 (с, 3Н, SCH3), 7.08 (т, 2Н, Н4', J = 7.6), 7.34 (т, 4Н, Н3', J = 7.6), 7.40 (уш.с, 2Н, 2NH), 7.60 (д,4Н, Н2', J = 7.6), 9.80 (уш.с, 2Н, 2NH), 11.90 (уш.с, 1Н, NH), 12.88 (с, 2Н, 2NHPh). Спектр ЯМР13C, δ, м.
д., ДМСО-d6, 60 °С: 14.3 (SCH3), 89.3, 97.5; 121.1, 123.8, 129.2, 139.2 (Ph); 149.7, 155.2,143160.6, 166.3, 172.0 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C24H21N8O2S [M+H]+485.1503, найдено 485.1503.3.3.2. Циклизация пиридо[2,3-d]пиримидинов 7.Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов 9.9-Этил6-метил8-амино-5-метил-2-(метилсульфанил)-7Н-пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6,9-дикарбоксилат (9a)К суспензии гидрида натрия (85 мг, 2.13 ммоль) в 1 мл абсолютногоДМФА порциями присыпают соединение 7a (400 мг, 1.06 ммоль),перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Реакционную смесьохлаждают до 0 °С и по каплям добавляют раствор церий аммонийнитрата (1.38 г, 2.51 ммоль) в 1 мл ДМФА.
Смесь выдерживают при 0 °С еще 30 минут,выливают в воду, осадок фильтруют, высушивают и очищают с помощью колоночнойхроматографии (гексан – этилацетат 1:1). Выход 250 мг, (63%). Т.пл. 187-190 °С (разл.). СпектрЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.32 (т, 3H, J = 7.1, CH2CH3), 2.33 (с, 3H, SCH3), 2.54 (с, 3H,Me7), 3.85 (с, 3H, CO2CH3), 4.28 (к, 2H, J = 7.1, CH2CH3), 7.74 (2H, уш. с, NH2), 12.48 (уш.с, 1Н,NH).
Спектр ЯМР13C, δ, м. д., ДМСО-d6, 80 °C: 13.8 (SCH3), 14.8 (CH2CH3), 18.7 (Me5), 52.7(CO2CH3), 60.5 (CH2CH3), 91.9 (C9), 103.7 (C6), 113.3 (C9b), 147.8 (C9a), 153.4 (C5), 154.2 (C6a),155.8 (C3a), 162.8 (C8), 166.5 (CO2CH3), 168.2 (CO2Et), 173.4 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:вычислено для C16H18N5O4S [M+H]+ 376.1074, найдено 376.1081.9-Этил-6-метил-8-амино-2-метилсульфанил-5-фенил-7Н-пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридин-6,9-дикарбоксилат (9b).К суспензии NaH (42 мг, 1.05 ммоль) в 1 мл ДМФА порциями добавляютпиридопиримидин 7i (230 мг, 0.52 ммоль) при 0 °С. Полученный растворперемешивают при этой температуре 45 мин, затем добавляют порциями(NH4)2Ce(NO3)6 (575 мг, 1.05 ммоль).
Смесь перемешивают 1 час прикомнатной температуре, разбавляют водой, выпавший осадок фильтруют, промывают водой,высушивают, промывают гексаном. Полученное вещество очищают с помощью колоночнойхроматографии, элюент - этилацетат. Выход 184 мг (81%), бледно-желтый порошок, т.пл. 187144190 °С.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6, 80 °C: 1.38 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 2.62(с, 3Н, SCH3), 3.60 (с, 3Н, CO2CH3), 4.37 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 7.29-7.66 (м, 5Н, Ph), 12.42(уш.с., 1Н, NH). Спектр ЯМР13C, δ, м. д., CF3CO2H: 14.5, 15.5 (SCH3, CO2CH2CH3); 55.5, 68.2(CO2CH3, CO2CH2CH3); 91.3, 104.4, 108.3, 130.0, 131.3, 133.2, 135.3, 150.1, 151.2, 153.3, 158.0,166.8 (C=O), 168.8 (C=O), 176.1 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC21H20N5O4S [M+H]+ 438.1231, найдено 438.1248.Диэтиловыйэфир8-амино-2-метилсульфанил-5-(2-тиенил)-7Н-пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6,9-дикарбоновой кислоты (9c).К суспензии NaH (18 мг, 0.45 ммоль) в 2 мл ДМФА порциями добавляютпиридопиримидин 7j (100 мг, 0.22 ммоль) при 0 °С. Полученный растворперемешивают при этой температуре 1 час, затем добавляют порциями(NH4)2Ce(NO3)6 (241 мг, 0.44 ммоль). Смесь перемешивают 1 час при 0 °С,разбавляют водой, выпавший осадок фильтруют, промывают водой,высушивают, промывают гексаном, перекристаллизовывают из смеси MeCN-DMF.
Выход 53 мг(53%), бледно-желтый порошок, т.пл. 256-257 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CF3CO2H:1.58 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 6.9), 2.11 (т, 3Н, CO2CH2CH3, J = 6.9), 3.30 (с, 3H, SCH3), 4.85 (к,2Н, CO2CH2CH3, J = 6.9), 5.28 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 6.9), 7.87-7.90 (м, 1Н, H3'), 8.22 (д, 1Н, H4',J = 1.8), 8.48 (д, 1Н, H2', J = 4.9), 9.43 (уш.c, 1Н, NH), 9.79 (уш.c, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д., CF3CO2H: 13.6, 14.6, 15.5 (SCH3, 2CO2CH2CH3); 67.2, 68.2 (2CO2CH2CH3); 91.2, 104.3. 109.0,130.8, 132.5, 136.0, 136.3, 149.8, 151.8, 153.3, 156.9, 158.0, 166.8 (C=O), 167.3 (C=O), 176.1 (C2).Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC20H20N5O4S2 [M+H]+458.0951, найдено458.0987.Метиловыйэфир8-амино-9-бензоил-5-метил-2-метилсульфанил-7Н-пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6-карбоновой кислоты (9d)При охлаждении водяной баней и перемешивании к суспензии гидриданатрия (60 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА (4 мл) порциями добавляютпиримидопиримидин 7b (335 мг, 0.82 ммоль).
Полученный растворперемешивают 25 минут при комнатной температуре, затем охлаждают до0 °C, по каплям прибавляют раствор церий аммоний нитрата (900 мг, 1.64 ммоль) в ДМФА (1мл). Реакционную смесь перемешивают 40 минут при комнатной температуре, затем выливают145в воду, отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой и высушивают. Выход 296мг (89%), бежевые кристаллы. Т.
пл. 176-177 °С (MeCN-EtOH, разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.,(J, Гц), ДМСО-d6: 1.54 (с, 3Н, SCH3), 2.32 (c, 3H, CH35), 3.87 (c, 3H, CO2CH3), 7.38-7.41 (т, 2H,Phм-, J = 7.3), 7.48-7.51 (т, 1H, Phп-, J = 7.3), 7.54-7.56 (д, 2H, Pho-, J = 7.3), 7.95 (уш. с., 2Н, NH2),12.51 (c, 1H, NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 12.3 (SCH3), 18.0 (CH35), 52.6 (CO2CH3),99.7 (C9), 103.6 (C6), 114.4 (C9b), 128.4 (Ph), 128.5 (Ph), 131.3 (Ph), 142.7, 146.7 (C9a), 153.7 (C5),154.4 (C6a), 156.3 (C3a), 163.0 (C8), 166.5 (CO2CH3), 172.2 (C2), 196.4 (COPh). Масс-спектр(HRMS-ESI), m/z: вычислено для C20H18N5O3S [M+H]+ 408.1125, найдено 408.1131.Метиловыйэфир8-амино-9-(N-фенилкарбамоил)-5-метил-2-метилсульфанил-7Н-пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6-карбоновой кислоты (9e)При охлаждении водяной баней и перемешивании к суспензии гидриданатрия (60 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА (4 мл) порциями добавляютпиримидопиримидин 7d (400 мг, 0.94 ммоль).
Полученный растворперемешивают 30 минут при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 °C, по каплямприбавляют раствор церий аммоний нитрата (1.03 г, 1.9 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционнуюсмесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре, затем выливают в воду,отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой и высушивают. Выход 349 мг (88%),бежевые кристаллы.
Т. пл. 235-236 °С (MeCN-DMSO, разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц),ДМСО-d6: 2.57 (с, 3Н, SCH3), 2.59 (c, 3H, CH37), 3.93 (c, 3H, CO2CH3), 7.09-7.13 (т, 1H, Phп-, J =7.2), 7.33-7.36 (т, 2H, Phм-, J = 7.2), 7.51-7.53 (д, 2H, Pho-, J = 7.2), 8.99 (уш. с, NH2), 10.16 (уш. с,NH2), 12.59 (1H, c, NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.2 (SCH3), 21.1 (CH37), 53.4(CO2CH3), 91.2 (C9), 102.7 (C6), 106.7 (C9b), 120.4 (Ph), 124.3 (Ph), 129.4 (Ph), 138.5 (Ph), 147.5(C9a), 153.1 (C6a), 154.3 (C3a), 157.9 (C5), 164.7 (CONHPh), 165.2 (CO2CH3), 175.1 (C2).
Массспектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C20H19N6O3S [M+H]+ 423.1234, найдено 423.1236.Метиловый эфир 8-амино-5-метил-9-(метил(фенил)карбамоил)-2-(метилсульфанил)-7Нпиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6-карбоновой кислоты (9f).К суспензии NaH (28 мг, 0.7 ммоль) в 1 мл ДМФА порциямидобавляют пиридопиримидин 7e (84 мг, 0.19 ммоль) при 0 °С.Полученный раствор перемешивают при этой температуре 1 час, затемдобавляют порциями (NH4)2Ce(NO3)6 (237 мг, 0.43 ммоль).
Смесь перемешивают ночь при146комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой, высушивают,промывают гексаном. Полученное вещество очищают с помощью колоночной хроматографии,элюент - этилацетат. Выход 50 мг (60%), бежевый порошок.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц),ДМСО-d6, 80 °C: 2.28 (с, 3H, NCH3), 2.54 (с, 3H, SCH3), 3.35 (с, 3H, CH35), 3.83 (с, 3H, CO2CH3),6.31 (уш.с., 2Н, NH2), 7.09 (т, 1Н, Н3', J = 7.5), 7.19 (т, 2Н, Н2', J = 7.5), 7.28 (д, 2Н, Н1', J = 7.5),11.93 (уш.с., 1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м. д., CF3CO2H: 15.5 (SCH3), 24.0 (CH35), 40.6 (NCH3),56.1 (CO2CH3), 99.5, 103.7, 108.2, 127.7, 132.4, 132.5, 142.3, 145.7, 149.2, 152.9, 156.1, 164.1(C=O), 168.4 (C=O), 176.2 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C21H21N6O3S[M+H]+ 437.1390, найдено 437.1404.Метиловый эфир 8-амино-5-метил-2-(метилсульфанил)-9-(пирролидин-1-карбонил)-7Нпиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин-6-карбоновой кислоты (9g).К суспензии 7f (500 мг, 1.24 ммоль) в 5 мл ДМФА порциями добавляютNaH (150 мг, 3.75 ммоль) при охлаждении льдом, перемешивают 11 днейпри комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остатокочищают с помощью колоночной хроматографии элюируя сначалаэтилацетатом, затем метанолом.
Выход 158 мг (32%), белый порошок, т.пл. 250-257 °С (разл.).Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CF3CO2H: 2.52 (уш.с, 4H, NCH2CH2), 3.20 (с, 3H, SCH3), 3.57 (с,3H, CH35), 4.00-4.25 (м, 4H, NCH2CH2), 4.60 (с, 3H, CO2CH3), 7.94-9.07 (уш. с., 2H, NH2). СпектрЯМР13C, δ, м. д., CF3CO2H: 15.6 (SCH3), 24.2, 26.4, 50.7, 56.1, 99.0, 104.4, 108.3, 147.3, 149.6,153.2, 155.7, 168.5 (C=O), 176.9 (C2). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC18H21N6O3S [M+H]+ 401.1390, найдено 401.1385.7-Этил-1-метил-2-метил-5-метисульфанил-9,10-дигидро-8Н-имидазо[1,2-a]пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридин-1,7-дикарбоксилат (9h).К раствору пиридопиримидина 7g (500 мг, 1.24 ммоль) в 6 мл ДМФАдобавляют п-толуолсульфокислоту (425 мг, 2.2 ммоль).
Полученнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре 20 дней, упариваютдосуха, растворяют в 50 мл воды, добавляют K2CO3 до слабощелочнойреакции, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, высушивают. Выход 345 мг (70%),белый порошок, т.пл. 219-220 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6, 110 °C: 1.35 (т, 3Н,CO2CH2CH3, J = 7.1), 2.43 (с, 3Н, SCH3), 2.58 (с, 3Н, CH32), 3.90 (дд, 2Н, NCH2, J = 7.5, 10.4),1473.96 (с, 3Н, CO2CH3), 4.12 (дд, 2Н, NCH2, J = 7.5, 10.4), 4.31 (к, 2Н, CO2CH2CH3, J = 7.1), 8.82 (с,1Н, NH).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
