Диссертация (1150036), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Т.пл. 210-213°С. Литературные данные: Т.пл. 213-215 °С[140]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 1.63(3Н, с, SCH3), 6.87 (2Н, уш. с, NH2), 7.40 (1Н, т, Phп-, J = 7.4), 7.52 (2Н, т, Phм-, J = 7.4), 7.60 (2Н,д, Pho-, J = 7.4), 9.19 (1Н, с, Н5).107Анилид 7-амино-2-метилсульфанил-4-хлорпиридо[4,3-d]-пиримидин-8-карбоновойкислоты (2e)Ксмесигидрохлоридаендиамина1c(574мг,2.69ммоль)идиизопропилэтиламина (800 мг, 6.20 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляютальдегид 19 (500 мг, 2.25 ммоль), перемешивают 20 минут при комнатнойтемпературе, смесь охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой,высушивают.
Выход 458 мг (59%), желтые кристаллы. Т. пл. 197–198 °С (разл., CHCl3). СпектрЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), ДМСО-d6 : 2.52 (с, 3Н, SCH3), 7.13 (т, 1Н, Phп-, J = 7.7), 7.37 (т, 2Н, Phм-,J = 7.7); 7.68 (д, 2Н, Pho-, J = 7.7), 8.59 (уш. с, 2Н, NH2), 8.85 (с, 1Н, Н5), 11.21 (c, 1H, NHPh).Спектр ЯМР 13С, δ, м. д., ДМСО-d6: 14.6 (SCH3); 85.8; 94.7; 109.4; 121.2, 124.4, 129.3, 147.2 (Ph);153.7; 155.2 (C5); 161.3; 165.2; 175.3. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C15H13N5OS[M+H]+ 346.0524, найдено 346.0529.3.1.3.Синтез пиридо[2,3-d]пиримидинов 6,22.Синтез енаминов 21Метил 3-аминокротонат (21a)К 100 мл водного раствора аммиака добавляют метиловый эфир ацетоуксуснойкислоты (25.5 г, 0.22 моль), перемешивают в течение 30 минут, охлаждаютльдом, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, высушивают.
Выход 10.6 г (42%). Т.пл.83-85 °С. Литературные данные[141]: т. пл. 81-83 °С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., (J, Гц), CDCl3: 1.92(c, 3H, CH3), 3.65 (c, 3H, CO2CH3), 4.54 (с, 1H, =CH), 4.2-5.0 (уш.с, 1Н, NH), 7.6-8.3 (уш.c, 1H,NH).Общие методики получения енаминов 21c-kМетод 1 (енамины 21c,d, e, f, g, h, k): Исходный кетоэфир кипятят в метаноле с пятикратнымизбытком ацетата аммония. После окончания реакции упаривают растворитель припониженном давлении, добавляют воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, органический слойпромывают водой, концентрированными растворами NaHCO3 и NaCl, удаляют растворитель.Метод 2 (енамины 21d, i, j): Исходный кетоэфир кипятят с ацетатом аммония (5 экв.) в бензолес добавкой ледяной уксусной кислоты (20% масс.) с насадкой Дина-Старка. После окончанияреакции упаривают растворитель при пониженном давлении, добавляют воду, экстрагируют108диэтиловым эфиром, органический слой промывают водой, концентрированными растворамигидрокарбоната натрия и хлорида натрия, удаляют растворитель.Этиловый эфир 3-амино-4-метилпент-2-еновой кислоты (21c)Выход 84 %, желтое масло [141].
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., J (Гц), CDCl3: 1.17 (д, 6H,CH(CH3)2, J = 7.0), 1.28 (т, 3H, CH2CH3, J = 7.1), 2.33 (сп, 1H, CH(CH3)2, J = 6.9),4.13 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.0), 4.58 (с, 1H, =CH), 3.6-5.7 (уш.с, 1Н, NH), 6.7-8.8 (уш.с, 1Н, NH).Этиловый эфир 3-амино-4,4-диметилпент-2-еновой кислоты (21d)Выход 76 %, жёлтое масло [168]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., J (Гц), CDCl3: 1.21 (с, 9H,С(СН3)3), 1.29 (т, 3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.14 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 4.68 (уш.с,1H, =CH), 5.0-8.0 (уш.с, 2Н, NH2).Этил 3-амино-4,4,4-трифторбут-2-еноат (21e)Выход 50 %, белые кристаллы[169].Спектр ЯМР 1Н, δ, м.
д., J (Гц), CDCl3: 1.30 (т,3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.19 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 5.13 (с, 1H, =CH), 6.1-6.3(уш.с, 2H, NH2),Этиловый эфир 3-амино-3-(4-фторфенил)акриловой кислоты (21f)Выход 92 %, жёлтое масло [170]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., J (Гц), CDCl3: 1.31 (т,3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.19 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 4.5-8.5 (уш.с, 2Н, NH2),4.93 (с, 1H, =CH), 7.09-7.14 (м, 2H, H2',6'), 7.53-7.57 (м, 2H, H3',5').Метиловый эфир 3-амино-3-(4-нитрофенил)акриловой кислоты (21g)Выход 77 %, жёлтые кристаллы.
Т.пл. 132135 С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.,J (Гц), CDCl3: 3.61 (с, 3H, СН3), 4.88 (с, 1H, =CH), 7.2-8.3 (уш.с, 2Н, NH2),7.87 (д, 2H, H2',6'-, J = 8.8), 8.29 (д, 2H, H3',5'-, J = 8.8).Метиловый эфир 3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты (21h)Выход 42 %, жёлтые кристаллы. Т.пл. 113115 С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., J (Гц), CDCl3: 3.74 (с, 3H, CO2СН3), 3.93 (с, 6H, OСН33',4'), 4.97 (с, 1H,=CH), 6.91 (д, 1H, H5', J = 8.4), 7.07 (д, 1H, H2', J = 2.1), 7.16 (дд, 1H, H6', J =1092.1, 8.4), 7.38 (с, 2H, NH2).Этиловый эфир 3-амино-3-(2-хлорфенил)акриловой кислоты (21i)Выход 82 %, жёлтое масло [171]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.
д., J (Гц), CDCl3: 1.31 (т,3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.19 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 4.72 (с, 1H, =CH), 6.5–3.7(уш.с, 1H, NH), 7.36–7.30 (м, 2H, H4',5'), 7.40 (д.д, 1H, H3', J = 7.5, 2.0), 7.43(д.д, 1H, H6', J = 7.7, 1.2), 9.0–6.5 (уш.с, 1H, NH).Этиловый эфир 3-амино-3-(тиен-2-ил)акриловой кислоты (21j)Выход 88 %, коричневое масло [172]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., J (Гц), CDCl3: 1.30(т, 3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.20 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 5.13 (с, 1H, =CH), 6.0-6.9(уш.с, 2Н, NH2), 7.08–7.10 (м, 1H, H5'), 7.37–7.39 (м, 2H, H3',4').Этиловый эфир 3-амино-3-(пиридин-3-ил)акриловой кислоты (21k)Выход 79 %, жёлтые кристаллы. Т.пл. 9798 С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д., J (Гц),CDCl3: 1.30 (т, 3H, CH2CH3, J = 7.1), 4.18 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 4.95 (с, 1H,=CH), 5.9–5.0 (уш.с, 1H, NH), 7.37 (дд, 1H, H5', J = 7.8, 4.7), 8.81 (с, 1H, H2'), 7.7–5.2 (уш.с, 1H, NH), 7.87–7.85 (м, 1H, H4'), 8.66 (д, 1H, H6', J = 4.7).Метиловый эфир 3-амино-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (21l)К суспензии 5 г (0.21 моль) магниевых стружек в 20 мл абсолютногодиэтилового эфира по каплям добавляют раствор 26 мл (38.8 г, 0.21 моль) пброманизола в 90 мл диэтилового эфира.
После добавления п-броманизолакипятят реакционную смесь в течение часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Приохлаждении льдом к реакционной смеси по каплям добавляют 6.9 г (0.08 моль)метилцианоацетата, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре втечение часа, затем кипятят в течение 2 часов и оставляют на ночь при комнатной температуре.Затем добавляют 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют диэтиловымэфиром (2×100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), насыщенным растворомхлорида натрия (100 мл), растворитель упаривают при пониженном давлении.
Реакционнуюсмесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируют смесью н110гексан-дихлорметан (2:1). Выход 4.64 г (28%), жёлтые кристаллы [143]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.,CDCl3: 3.73 (с, 3H, СO2CH3), 3.86 (с, 3H, OCH3Ar), 4.2-6.5 (уш.с, 1Н, NH), 4.96 (с, 1H, =CH), 4.26.0-8.5 (уш.с, 1Н, NH),6.946.96 (м, 2H, H3',5'), 7.50-7.52 (м, 2H, H2',6').4-Аминопент-3-ен-2-он (21m)К суспензии 5 г (0.05 моль) ацетилацетона и 1 г силикагеля при перемешивании иохлаждении баней с холодной водой добавляют 12 мл водного раствора аммиака.Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем добавляют 40мл дихлорметана и фильтруют через целит. Водный слой отделяют, экстрагируют 10 млдихлорметана, объединяют органические слои, промывают концентрированным растворомхлорида натрия, сушат над сульфатом натрия. Дихлорметан упаривают при пониженномдавлении,полученноемаслорастираютс20млпетролейногоэфира.Кристаллыотфильтровывают, сушат на воздухе.Выход 3.6 г (73%), жёлтые кристаллы.
Т.пл. 3638 С[144]. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., СDCl3: 1.91(c, 3Н, СН3), 2.03 (c, 3H, COCH3), 5.03 (c, 1H, =CH), 5.20 (уш.с, 1Н, NH), 9.70 (уш.с, 1H, NH).Общая методика синтзеза пиридо[2,3-d]пиримидинов (22a-m)К раствору 1 ммоль 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида 19 и 1.15 ммольенамина 21а-m в 3 мл абсолютированного ДМФА добавляют 1 каплю хлороводорода вдиэтиловом эфире и перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 часа – 5 дней,контролируя прогресс реакции по ТСХ.Для всех кроме 22d: ДМФА удаляют при 50 С /5 мм рт.
ст., к остатку добавляют воду (5 мл).Полученные кристаллы фильтруют, промывают водой (3×10 мл), сушат на воздухе. Длядополнительной очистки продукт перекристаллизовывают из ДМФА (соединение 22iперекристаллизовывают из ацетонитрила), тщательно промывают водой и сушат при 110 /10мм рт. ст.22d: ДМФА удаляют при 50 С/5 мм рт. ст., остаток растворяют в 30 мл хлороформа,промывают водой (2×10 мл), насыщенными растворами гидрокарбоната натрия (10 мл) ихлорида натрия (10 мл), концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночнойхроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат – н-гексан (1:1), Rf = 0.25).111Метиловыйэфир7-метил-2-(метилсульфанил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (22a)Выход 96%, розовые кристаллы.
Т.пл. 261-263 C (разл.). Спектр ЯМР1Н, δ, м. д., ДМСО-d6: 2.60 (с, 3H, SCH3), 2.79 (с, 3H, CH37), 3.88 (с, 3H,СO2CH3), 8.69 (с, 1H, H5), 12.99 (уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.,ДМСО-d6: 13.6 (SCH3), 25.5 (CH37), 52.9 (CO2CH3), 113.0 (С4а), 122.5 (C6), 138.9 (C5), 158.7 (C4),161.7 (С8a), 164.2 (C2), 165.7 (CO2CH3), 165.9 (C7).
Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено дляC11H12N3O3S [M+H]+ 266.0594, найдено 266.0599.Метиловый эфир 2-метилсульфанил-4-оксо-7-фенил-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин6-карбоновой кислоты (22b)Выход 95%, белые кристаллы. Т.пл. 276-278 C. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.,ДМСО-d6: 2.63 (c, 3H, SCH3), 3.71 (с, 3H, CO2CH3), 7.497.57 (м, 5H, Ph),8.70 (с, 1H, H5), 13.09 (уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМР13С, δ, м. д., ДМСО-d6, 60 C: 13.5 (SCH3),52.8 (CO2CH3), 113.6 (C4a), 124.2 (C6), 128.5 (Phм-), 129.0 (Phо-), 129.7 (Phп-), 138.7 (C5), 139.6(Phипсо-), 158.6 (C4), 161.5 (C8a), 163.7 (C7), 164.1 (C2), 167.1 (CO2CH3).
Масс-спектр (HRMS-ESI),m/z: вычислено для C16H14N3O3S [M+H]+ 328.0750, найдено 328.0758.Этиловыйэфир2-метилсульфанил-4-оксо-7-(тиен-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (22c)Выход 95%, белые кристаллы. Т.пл. 283 С (разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., J (Гц), ДМСО-d6, 60 С: 1.30 (т, 3H, CH2CH3, J = 7.1), 2.66 (с, 3H,SCH3), 4.37 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 7.20 (дд, 1H, H4', J = 3.8, 5.0), 7.54 (дд,1H, H3', J = 3.8, 1.0), 7.82 (дд, 1H, H5', J = 5.0, 1.0), 8.55 (с, 1H, H5), 12.84(уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМР13С, δ, м.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
