Диссертация (1150036), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Далее происходит нуклеофильное присоединение попиридиновому циклу с образованием натриевой соли дигидропиримидонафтиридина 8,окисление которой приводит к пиримидо[4,5,6-de]-1,6-нафтиридину 9.Помимо гидрида натрия, в качестве основания для проведения циклизации соединения 7aбылипопробованыследующиесоединения:1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, трет-бутилат калия, орто-фосфат калия икарбонат калия. Во всех случаях, кроме трет-бутилата калия, конверсии исходного соединенияне наблюдалось.
С трет-бутилатом калия исходное соединение полностью превратилось всложную смесь не идентифицированных продуктов. В ходе поиска окислителей для процессаароматизации мы также использовали п-хлоранил, серу, кислород воздуха и диоксид марганца.С п-хлоранилом целевое соединение 9a было получено, однако с меньшим выходом и болеесложной процедурой очистки (экстракция + колоночная хроматография сложной смеси). Востальных случаях образования желаемого соединения не наблюдалось.Установлено, что для успешного прохождения циклизации большую роль играетрастворитель – в системе ТГФ-диэтиловый эфир реакция с гидридом натрия не происходитдаже при кипячении. В ацетонитриле при комнатной температуре реакция также не идет, а приповышении температуры до 50 оС наблюдается полное превращение исходного материала всмесь неидентифицированных соединений.
Таким образом, для синтеза пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридинов 9 оказалась оптимальной система гидрид натрия – церий аммоний нитратв ДМФА.Исключение составил N,N'-дизамещенный пиридопиримидин 7g, который в этих условиях(гидрид натрия, несколько суток при 40 °С) циклизации не подвергается. Конверсии в какиелибо другие соединения также не наблюдалось.77Вместе с тем, было обнаружено, что циклизация в данном случае может происходить поддействием п-толуолсульфокислоты. Окисление кислородом воздуха идёт медленно (20 дней),но достаточно чисто: выход продукта 9h составил 70%.2.3.3. Термическая циклизация в пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридиныДля некоторых пиридо[2,3-d]пиримидинов типа 7 нам удалось осуществить термическуюциклизацию в пиримидонафтиридины 9 в препаративном варианте. Она идёт уже при 80 °С,однако медленно. В кипящем же ДМФА (154 °С) пиримидонафтиридин 9i, содержащийпервичную амидную группу, получен из соединения 7с за 5 мин с выходом 44%:Пиридопиримидины 7k и 7l циклизуются при 110 °С в ДМСО в пиримидо-1,6нафтиридины 9j и 9k с выходами 60 и 73% соответственно:78Для соединений 7k и 7l были предприняты попытки провести циклизацию в кипящемацетонитриле (81 °С), кипящем о-ксилоле (144 °С) или в расплаве (190 и 230 °Cсоответственно).
В первом случае конверсия происходила слишком медленно. Во второмнаблюдалась полная конверсия в продукт циклизации, но с заметным осмолением. Реакции врасплаве дают продукты декарбоксилирования (согласно данным масс-спектрометрии).К необычному результату привела попытка циклизации соединения 7k под действием птолуолсульфокислоты. Вместо ожидаемой реакции замещения произошло расщепление С-Ссвязивисходноймолекулесобразованиемпиридопиримидин-4-олаиэтил-3,3-диаминоакрилата 1a (в виде соли с п-толуолсульфокислотой). Строение продуктов реакцииподтверждается сравнением спектра ПМР реакционной смеси с литературными данными иданными рентгеноструктурного анализа пиридопиримидин-4-ола, см.приложение).Рис.15 РСА пиридопиримидин-4-ола (моногидрат, молекула растворителя опущена дляпростоты)При этом под действием пикриновой кислоты циклизация соединения 7k не происходит –наблюдалось образование соли исходного соединения.Пиримидопиримидин 28 наиболее легко вступает в реакцию термической циклизации –полная конверсия в продукт присоединения 30 достигается за ночь при 60 °С.
При этойтемпературе последующее окисление не происходит, однако выделить в чистом видесоединение 30 не удалось. Повышение температуры реакции до 100 °С привело к образованиюнеразделимой смеси нескольких соединений.79Высокая реакционная способность соединения 28, по-видимому, объясняется меньшейароматичностью и большей π-дефицитностью пиримидинового цикла, по которому происходитприсоединение аминогруппы, по сравнению с пиридиновым.Поразработаннымметодикамбылополучено11новыхпиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов 9.Рис.16 Общая формула пиримидонафтиридинов 9Таблица 2. Cинтезированные пиримидонафтиридины 9№9a9b9c9d9e9f9g9h9i9j9kR1CO2EtCO2EtCO2EtPhNHPhNMePhN(CH2)4CO2EtNH2CO2EtCO2EtR2R3HHHHHHHHHHHHHH-CH2CH2HHHHHHXMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSHPhYCO2MeCO2MeCO2EtCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeHHZMePh2-thienylMeMeMeMeMeMeHHВыход 963%81%53%89%88%60%32%70%44%60%73%802.3.4. Попытки проведения циклизации неактивированных субстратовДля того чтобы расширить границы применимости предлагаемого нами синтетическогометода, было решено попробовать провести циклизацию ендиаминового фрагмента понеактивированному бензольному кольцу.Анализ литературных данных показал, что наиболее перспективные подходы – это 1)взаимодействие с комплексами родия и палладия и соединениями трёхвалентного иода (PIDA;PIFA); реакция в данном случае идет через образование нитреноида и его внедрение вароматическую С-Н связь[152], 2) прямое каталитическое аминирование аренов (катализсоединениями меди и палладия)[153,154] 3) внутримолекулярное арилирование ариламидинов(катализ соединениями меди)[155]:81На основе вышеупомянутых данных нами было проведен тщательный подбор условий дляциклизации субстратов 29a и 29b.
Наборы условий были взяты из литературных методик длямаксимально схожих субстратов (таблица 3).СледыТаблица 3 Подбор условий циклизации соединений 29а,b№Реакции123456789101112РеагентыРастворительТемператураВремяPd(OAc)2 10% mol, PIDACu(OAc)2 20% mol, KOtBuPIDAPIFARh2(OAc)4 5% mol, PIDA, MgORh2(OAc)4 5% mol PIFA MgOPd(OAc)2 10% mol, Cu(OAc)2 1 экв.(NH4)Ce(NO3)6CuI, L-пролин (PPh3), KOtBu (Cs2CO3)NaHPd(OAc)2 10% molPd(dba)3*CHCl3 20% mol, Cs2CO3толуолДМФАацетонитрилацетонитрилдихлорметандихлорметантолуолводаДМСОДМФАДМСОДМСО60 °С60,80 °С20 °С0 °С0 °С0 °С120 °С20 °С60,120 °С20 °С70,80,110 °С95 °С1ч1ч1ч2ч1ч1ч1ч3д5ч24 ч1ч2чК сожалению, наблюдать соединения 31а и 31b удалось лишь в следовых количествах(реагенты: Rh2(OAc)4 + PIDA/PIFA); идентификация по HRMS-ESI).
Во всех случаях, кромереакций 10 и 11, наблюдалась полная конверсия исходного соединения в многокомпонентныесмеси.Предполагалось,чтоиспользованиециклическогоаналогасоединения29a(пиридопиримидина 29b) уменьшит число побочных процессов и даст лучшие результаты прициклизации, однако это предположение не подтвердилось.822.4. Взаимодействие ендиаминов с 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5карбонитрилами. Тандемная двойная циклизация, приводящая к синтезу новых тетра-,пента- и гексациклических пери-конденсированных структурРанее в нашей группе было показано, что (диаминовинил)пиримидинкарбонитрилыциклизуются при нагревании (или под действием оснований), давая 5,7-диаминопиридо[4,3d]пиримидины[93]. Например:Попытки провести аналогичную реакцию для соединения 32 под действием гидриданатрия привели к образованию вместо ожидаемого соединения 33 смеси двух продуктов,получающихся в результате двойной циклизации пиримидина 32 (последняя стадия являетсяреакцией нуклеофильного ароматического замещения атома водорода).Реакция происходит с образованием большого числа побочных продуктов.
Выделитьосновные компоненты не удалось. Разделение реакционной смеси сильно осложняется крайненизкойрастворимостьюспектроскопииЯМРипродуктовреакции(их структурахроматомасс-спектрометрии).подтверждаетсяПредположительно,даннымизначительноеосмоление и низкая растворимость смеси связаны именно с процессами нуклеофильногозамещения водорода. Гидрид-ион является очень плохой уходящей группой, и первоначальнообразующийся анионный продукт присоединения склонен претерпевать одноэлектронноеокисление с последующей димеризацией радикалов, и вступать в другие побочные реакции.Мы решили изучить эту необычную тандемную циклизацию на примере более удобныхсубстратов 12, имеющих хорошую уходящую группу – атом галогена.83При циклизации соединения 12a под действием гидрида натрия в ДМФА при комнатнойтемпературе в качестве единственного продукта реакции с выходом 78% получено соединение13a.
Обнаружено, что с еще более высоким выходом – 98% циклизация протекает поддействием гидроксида натрия в этаноле. Аналогичным образом происходит циклизациясоединения 12b, содержащего амидный фрагмент (выход продукта 13b составил 81%).В результате циклизации N-метилзамещенного соединения 12с образовалась смесь двухизомеров 13с и 13с' в соотношении 96:4.
Продукты реакции разделить не удалось (послеперекристаллизации из ДМСО соотношение компонентов смеси остается прежним). Выходотносится к очищенной смеси изомеров:Строение соединения 13c доказано с помощью спектроскопии ЯМР, в т.ч. спектра HSQC15N (см.приложение и рис.17) и хроматомасс-спектрометрии).84Рис.17 Избранные ЯМР корреляции и химические сдвиги сигналов соединения 13с.Существенно иным образом протекает взаимодействие с основаниями пиримидина 12d,содержащего циклический ендиаминный фрагмент. В этом случае наблюдается образованиенеразделимой смеси соединений 13d и 14d с близким относительным содержанием(соотношение 3:2; суммарный выход очищенной смеси 82%; соотношение в результатеперекристаллизации не меняется).
Структура продуктов реакции была установлена наосновании данных ЯМР спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. Таким образом, помимоожидаемого продукта циклизации путем замещения атома хлора (13d), в реакции образуетсяпродукт замещения атома водорода в положении 4 хинолинового кольца соединение 14d.Примечательно, что в данном случае замещение водорода успешно конкурирует сзамещением галогена. Небольшое количество (достаточное для идентификации) чистогосоединения 13d было выделено с помощью препаративной обращённо-фазовой ВЭЖХ.85Далее при изучении двойной тандемной циклизации был протестирован другой типсубстратов – (2'-галоген-5'-нитрофенил)пиримидины 12e-g.При циклизации соединения 12e (X=Cl) наблюдалось образование неразделимой смесипродуктов замещения атома хлора (15a) и атома водорода (16a) в соотношении ~1:1 (по ПМР).При этом реакция сопровождалась значительным осмолением.Чтобы подавить конкуренцию между замещением атома водорода и галогена, мыиспользовали для циклизации фторсодержащие субстраты 12f и 12g.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
