Диссертация (1150036), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Однако для успешного замещения атома хлора впиридопиримидинах 2 с ендиамином 1g возможно использование в качестве основания тольковторого эквивалента ендиамина (реакция в присутствии внешнего основания протекает собразованием большего количества побочных продуктов).Активности атома хлора в структурах 2 (или, другими словами, электрофильностипиримидинового кольца субстратов) оказалось в большинстве случае достаточно для гладкогозамещения галогена углеродным нуклеофильным центром ендиамина. Эта реакция аналогичнапревращениям, свойственным для π-дефицитных галогенаренов и описанным ранее в нашейгруппе[139,140]. В результате замещения ендиаминами атома хлора в положении 4 в спектрахЯМР 1Н наблюдается сдвиг характеристического сигнала 5-Н (или 5-Ме) в сильнопольнуюобласть на 0.2-0.6 м.д.Сравнивая времена протекания реакций ендиаминов 1a-c,f,g с альдегидом 19 и 4хлорпиридопиримидинами 2 можно сделать вывод, что наиболее активными С-нуклеофиламиявляются соединения 1b и 1c (CON(CH2)4 и CONHPh), затем следует 1а (CO2Et) и, наконец,наименее активным является ендиамин 1e (COPh).
Эти результаты подтверждают логичное57предположение о том, что чем слабее электроноакцепторные свойства заместителя, тем болееактивным нуклеофилом является ендиамин.Из ендиаминов, содержащих сложноэфирную группу 1а,f,g, наиболее активнымнуклеофилом в реакции замещения хлора является 1g, затем следует 1a и 1f.Высокая активность ендиамина 1g по-видимому, обусловлена более эффективнымсопряжением неподеленных пар атомов азота с двойной связью за счет фиксированной плоскойгеометрии молекулы. Такое сопряжение значительно повышает нуклеофильность углеродногоцентра ендиамина.Все соединения типа 3 получены впервые и полностью охарактеризованы комплексомспектральных методов.Соединение 3a является единственным использованным субстратом с замещенным пятымположением, т.к.
в дальнейшем, несмотря на то, что циклизация подобных соединений можетбытьуспешнопроведена,изнихневозможнополучитьароматическиеструктуры(пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридины), перспективные в плане их превращений и применений.582.2.2.Взаимодействие 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидинов 6 с енамином 21aи ендиаминами 14-Хлорпиридопиримидин6aневзаимодействуетсовторымэквивалентомаминокротонового эфира 21a даже в достаточно жестких условиях (5ч при 70 °С ).Мы планировали обойти это препятствие, увеличив электрофильность субстрата. Дляэтого было решено окислить метилсульфанильную группу 4-хлорпиридопиримидина 6а домезильной м-хлорнадбензойной кислотой:Полученное соединение 25 оказалось крайне подвержено гидролизу, и в чистом видевыделено не было.
В дальнейших превращениях оно использовалось в виде смеси с мхлорбензойной кислотой. К сожалению, гладко провести замещение атома хлора молекулойенамина не удалось и в соединении 25 – основным продуктом реакции стал пиридопиримидон26 - результат гидролиза и атома хлора, и мезильной группы, а желаемый продукт 27 былполучен с выходом всего 5 %. Реакцию пробовали проводить в различных предварительноосушенных растворителях (ДМФА, ацетонитрил, хлористый метилен) над активированнымимолекулярными ситами (4Å):59Соединения 26 и 27 были получены при хроматографическом разделении реакционнойсмеси.
Их структура установлена по данным 1Н ЯМР и масс-спектроскопии (HRMS-ESI).В то же время, диаминоакриловыйэфир 1а легко замещает атом хлора впиридопиримидине 6a, образуя соединение 7a с высоким выходом. Реакция идёт прикомнатной температуре в диметилформамиде в присутствии триэтиламина в качествеоснования. В результате взаимодействия пиридопиримидина 6a и ендиамина 1e, содержащегобензоильный фрагмент, с высоким выходом получено соединение 7b. В качестве основанияздесь использовали второй эквивалент ендиамина 1e, так как с посторонним основанием выходпродукта гораздо ниже (45% при использовании триэтиламина).Помимо этого, нами была получена серия соединений 7 с различными амиднымигруппами (7с-f).
Все они оказались термически неустойчивы (как и пиридо[4,3-d]пиримидины3b,e,g,h с такими же заместителями) и использовались далее без дополнительной очистки:Реакция пиридопиримидина 6a с циклическим ендиамином 1g даёт соединение 7g свыходом 85%.60Продукт взаимодействия пиридопиримидина 6a и N-(п-толил)замещенного ендиамина 1fвыделить в чистом виде не удалось, так как он разлагался на силикагеле и при стоянии дажепри комнатной температуре.Структура соединения 7h подтверждена данными ПМР и масс-спектроскопии (образецбыл получен при выливании реакционной смеси в воду и фильтровании получившегося осадка).На основе 4-хлорпиридопиримидинов 6b и 6c с хорошими выходами получены еще двасоединения типа 7, содержащих фенильный или 2-тиенильный заместитель в положении 7:Кроме того нами получены 4-хлорпиридопиримидины 7k и 7l с незамещеннымпиридиновым циклом:(выход на 3 стадии)В дополнение к пиридо[2,3-d]- и [4,3-d]пиримидинам нами синтезированы еще два типасубстратов для изучаемой реакции циклизации – пиримидо[4,5-d]пиримидин 28 и хиназолины6129a,b.
Термически неустойчивое соединение 28 выделено с 80% чистотой (по ПМР) и сразуиспользовалось в реакциях циклизации.Все соединения типов 7,28,29 получены впервые и полностью охарактеризованыкомплексом спектральных методов.2.2.3.Взаимодействие 4-хлор-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбонитрилов 11 сендиаминами 1Соединения 12a-d получены в одну стадию из хлорпиримидина 11с и ендиаминов 1a,b,g,iв присутствии оснований (замещение галогена происходит аналогично реакциям, описаннымдля 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в разделах 2.2.1 и 2.2.2).Кроме того по той же схеме нами были получены еще три соединения типа 12 с 2-галоген5-нитрофенильной группой:62Все соединения типа 12 получены впервые и полностью охарактеризованы комплексомспектральных методов.2.3.1.Циклизация 4-(гем-диаминовинил)пиридо[4,3-d]пиримидинов 3.Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 4Циклизация соединений 3 в дигидропиримидонафтиридины 4 осуществлялась поддействием пикриновой кислоты в кипящем ацетонитриле или в ДМФА при комнатнойтемпературе.Пикриновая кислота подходит по своей кислотности (pKa 0.3, сильная кислота), и, крометого, была выбрана нами из-за способности пикратов хорошо кристаллизоваться – по меререакции продукт выпадает из реакционной смеси в осадок.
Соединения 4 выделены с высокимивыходами в виде монопикратов, что подтверждается данными ПМР и элементного анализа.Субстраты для циклизации 3, так же как и пикриновая кислота, хорошо растворяются внебольшомколичествекипящегоацетонитрила.Втожевремя,пикратыдигидропиримидонафтиридинов 4 в том же количестве кипящего ацетонитрила практически нерастворяются, что позволяет легко контролировать протекание реакции и выделять желаемыесоединения.Также нами было показано, что циклизацию под действием пикриновой кислоты можнопроводить в более мягких условиях, а именно, в ДМФА при комнатной температуре.
Это имеетбольшое значение для субстратов, чувствительных к повышенным температурам (3b, 3g и 3f).63Пикраты 4c,d,e разлагаются при стоянии в растворе (несколько суток) и длительномхранении на воздухе в кристаллическом состоянии (1-2 месяца). Одним из продуктовдеструкции пикрата 4e является катион аммония (в протонном спектре наблюдается триплетпри 7.10 м.д.). Пикрат 4c термически неустойчив, в чистом виде выделен не был ииспользовался на следующей стадии без дополнительной очистки.Поскольку соединение 4f выделить в чистом виде не удалось, была предпринята попыткаполучения соответствующего трициклического 5а продукта one-pot:Однако в результате реакции образовалась сложная смесь неидентифицированныхпродуктов.О протекании циклизации можно судить по изменению положения сигнала 5-Н(5-CH3) вспектрах ПМР и сохранению молекулярной массы (HRMS-ESI). В спектрах соединений 3сигнал атома водорода в пятом положении имеет сдвиг около 8.5-9.0 м.
д., в то время как впродукте взаимодействия с пикриновой кислотой этот сигнал перемещается в область 5.5-6.0 м.д. (рис.4,5). Это соответствует переходу от сигнала протона из ароматической системы (Csp2ArH)к сигналу алифатического Csp3H, например, в аминалях альдегидов.Характеристичнымдлясоединений4 является появление диастереотопногосигналаметиленовой группы сложноэфирного фрагмента.64Рис.4. Фрагмент спектра соединения 3f. 400 MHz, ДМСО-d6, 300K.Рис.5. Фрагмент спектра ЯМР 1Н пикрата 4e. 400 MHz, ДМСО-d6, 300K (полный спектрпредставлен на рис.7).Сигнал 6a-метильной группы в соединении 3a в результате циклизации сдвигается вобласть сильного поля на ~1 м.
д. (с 2.45 на 1.37 м.д.).Циклизации легко подвергаются, в том числе, и соединения 3, полученные из N- и N,N’замещенных ендиаминов 1g и 1f. Из соединения 3c был получен пикрат 4g, который разлагаетсяна воздухе при комнатной температуре всего за 2 часа. Предположительно, одним из процессовявляетсяокислительнаяароматизациядигидропиримидонафтиридина4g,однакоонасопровождается побочными реакциями, и идентифицировать продукты превращения неудалось. При температурах ниже 0 °С соединение 4g устойчиво.65Циклизация соединения 3e протекает селективно с участием именно незамещеннойаминогруппы атома азота, в результате чего образуется пикрат 4h с выходом 83%.На основании спектра ЯМР HSQC-15N (рис.6) соединения 4e был сделан вывод, что впикратах дигидропиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 4 протон из пикриновой кислотылокализован на одном из пиримидиновых атомов азота (корреляция между сигналом протона(12.31 м.д.) и атомом азота со сдвигом 146.24 м.д.).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
