Диссертация (1150036), страница 9
Текст из файла (страница 9)
В спектре HSQC-15N наблюдается всегопять корреляций, что было бы невозможно без протонирования пиримидинового атома азота(рис.6).Эти данные согласуются с предположением о том, что пиримидиновые атомы азотаявляются наиболее основными центрами в молекуле дигидропиримидонафтиридина. Такоепредположение можно сделать на основании рассмотрения резонансных структур дляпротонированной формы, демонстрирующих эффективную делокализацию заряда с участиемнеподеленных пар атомов азота ендиаминных фрагментов:Величина химсдвига атома азота в катионе аммония, приведенная на спектре (152.8 м.д.)не является истинной. Это связано с выбором ширины спектрального окна для съемки спектрацелевого соединения и выпадением величины химсдвига атома азота в катионе аммония изэтого спектрального окна (ширина спектрального окна в данном случае составляет 180-50 = 130м.д. (см.приложение), истинный сдвиг NH4+ : 152.8 – 130 = 22.8 м.д.; сигналы такого типаназывают «вложенными» или «folded», также «aliased»).66NH4+Рис.6 Спектр HSQC-15N соединения 4e.Все семь протонов групп NH- и NH2- в пикрате 4e неэквивалентны (в том числе и атомыводорода внутри аминогрупп).
С помощью корреляционных спектров HSQC15N, HMBC,HMBC-15N (см. приложение и рис.8) для соединения 4e были сделаны полные отнесениясигналов в протонном спектре. Пологие сигналы при 7.96, 8.23, 8.30 и 9.53 м.д. принадлежатпротонам аминогрупп, а острые синглеты при 7.98 и 8.01 м.д. относятся к кольцевым NHгруппам. Такая форма сигналов является необычной для NH-протонов такого типа соединений(рис. 7). Это позволило наблюдать корреляции N-H. Обнаруженные корреляции и отнесениясигналов представлены на рис. 8).Рис.7. Фрагмент спектра ПМР пикрата 4e.
ДМСО-d6, 400MHz, 299K.67Рис.8. Некоторые HMBC и HSQC-15N корреляции, а также химсдвиги сигналов атомов 1Н, 13C и15ПредположительныймеханизмN для 4e.циклизацииподдействиемпикриновойкислотызаключается в следующем: протонирование атома азота приводит к появлению положительногозаряда в пиридиновом цикле ароматической системы, что значительно увеличивает егоэлектрофильность (рис.9), затем происходит нуклеофильная атака атома азота ендиаминногофрагмента по положению 5 с образованием дигидропиримидонафтиридинов типа 6.Рис.9 Предполагаемый механизм циклизации соединений 4Есть свидетельства (ТСХ, ПМР), что описанную выше циклизацию можно такжеосуществлять термически (для соединения 3d с двумя сложноэфирными группами и 3b,e,g,h,содержащих амидные заместители). Однако использовать этот способ в препаративных целяхне удалось (реакции в этом случае протекают недостаточно чисто; для соединения 3d притемпературе плавления 195°С была достигнута конверсия ~50% в продукт циклизации, затемпроизошло осмоление).68При действии основания (этилата натрия в этаноле) пикраты 4 (R' = H) подвергаются нетолько переводу в форму свободного основания, но и спонтанной ароматизации в результатеокисления.
Окислителем, по-видимому, выступает кислород воздуха. В результате образуютсяпиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридины 5. О прохождении процесса в этом направлениисвидетельствует исчезновение сигналов пикриновой кислоты и атома водорода 6а-Н в спектрахПМР, а также возвращение мультиплетности сигнала метиленовой группы к квартету(исчезновениеасимметрическогоцентраприC-6aприводиткисчезновениюдиастереотопности).Соединение 5h было получено по тому же принципу, но две последние стадиипроводились one-pot:При этом добавление этилата натрия не потребовалось – после циклизации с пикриновойкислотой из реакционной смеси выпал осадок соединения 5h в виде свободного основания. Повидимому, это связано с пониженной основностью первоначального продукта циклизиции 4i,69причиной которой может быть наличие в этой структуре прочных водородных связей(обозначены пунктиром), с участием обоих пиримидиновых атомов азота и амидных протонов.Меньшая основность приводит к более заметной обратимости протонирования соединения 4i.При его депротонировании происходит спонтанная ароматизация и из реакционной смеси ввиде осадка сразу удаляется непротонированная форма продукта 5h (обладающего оченьпрочной кристаллической решеткой, судя по его растворимости и температуре плавления).Структура соединения 5d была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа(см.
приложение):Рис.10 РСА соединения 5d (сольват с тремя молекулами уксусной кислоты; опущены дляпростоты)Пиримидо-1,8-нафтиридины 5 представляют собой белые тугоплавкие (Т.пл. > 250 °С)вещества, очень плохо растворимые в традиционных органических растворителях инерастворимые в воде. Однако они легко растворяются в органических кислотах (уксусной итрифторуксусной).На основании сильного уширения всех сигналов кольцевых атомов углерода в спектрахЯМР13С можно сделать вывод, что для пиримидонафтиридинов 5 (кроме 5f) существуеттаутомерное равновесие:70Пиримидиновый цикл, предположительно, также принимает участие в прототропнойдинамической изомеризации (об этом говорит сильное уширение сигнала атома углерода С-2).Равновесие только между пиридиновыми циклами могло бы приводить к уширению всехсигналов кроме С-2.Увеличение температуры позволяет улучшить вид спектров ЯМР за счет ускорениядинамических процессов в молекуле, что приводит к усреднению сигналов и сужению линий вспектрах.
В качестве примера приведем фрагменты13С спектров соединения 5d, снятые при25 оС (рис.11) и 60 оС (рис.12):53a25d6a9a8Рис.11 Фрагмент 13C спектра соединения 5d (снят при 26 °C)Рис.12 Фрагмент 13C спектра соединения 5d (снят при 60 °C)71Переход к использованию специфического протонного растворителя трифторуксуснойкислоте также позволяет значительно упростить спектры ЯМР пиримидонафтиридинов 5.Отнесения сигналов в спектрах 1Н и13С соединения 5d были сделаны на основании 2D-корреляций HMBC, HSQC, а также спектров DEPT-135.По разработанной нами методике было синтезировано и полностью охарактеризованосемь новых пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 5 (Таблица 1).Рис.13 Общая формула пиримидонафтиридинов 5Таблица 1.
Cинтезированные пиримидонафтиридины 5№R1R2R3R45b5c5d5e5f5g5hOEtOEtOEtOEtOEtOEtNHPhN(CH2)4OEtNHPhPhOEtOEtNHPhHHHHHH-CH2CH2H4-CH3C6H4HHВыходпикрата488%73%79%89%83%-Выходпродукта588% (2 стадии)89%92%80%69%83%52% (3 стадии)722.3.2.Циклизация (гем-диаминовинил)пиридо[2,3-d]пиримидинов 7.Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов 9Циклизацию под действием пикриновой кислоты соединения 7a осуществить не удалось,что может быть связано со значительным снижением основности пиридинового кольца из-заотсутствия аминогруппы. В результате их кипячения в течение часа в ацетонитриле былавыделена лишь соль исходного соединения 7a (характеристический сигнал атома водорода впятом положении сместился в спектре ПМР с 8.45 м. д. к 8.8 м. д.). Использование болеесильной (на 5 порядков) п-толуолсульфокислоты кислоты позволило осуществить циклизацию,но достигнуть полной конверсии и чистого протекания реакции не удалось.Однако, альтернативный подход – увеличение нуклеофильности ендиаминного фрагментав результате депротонирования сильным основанием (гидрид натрия), позволил добитьсяположительного результата.Мы наблюдали образование продукта циклизации соединения 8а, в протонном спектрекоторого очень характеристичен сигнал атома водорода в положении 6а при 5.2 м.д.
Такженаблюдается усложнение формы сигнала метиленовых протонов этоксикарбонильной группы:6aРис.11. 1H спектр соединения 8а. 300MHz, ДМСО-d6 + CDCl373Однако выделить в индивидуальном виде это соединение не удалось. При обработке оночастично претерпевает раскрытие в исходное соединение (при контакте с силикагелем иликислотами), частично окисляется или находит иные пути для превращений.
Спектр ПМР,представленный на рис.11 был получен в результате разделения реакционной смеси с помощьюколоночной хроматографии в тщательно подобранных условиях. Был использован специальноподготовленный сорбент и элюэнт (силикагель был выдержан в 5-% растворе триэтиламина,элюэнт также содержал триэтиламин). Соедиение 8а было выделено лишь в количестве,достаточном для идентификации.Поэтому удобным путем выделения продукта циклизации оказалось его окисление in situцерий(IV) аммоний нитратом (CAN) в стабильный пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин 9а.Реакцию с гидридом натрия проводили при комнатной температуре в закрытом сосуде (чтобыизбежать влияния кислорода воздуха), взаимодействие же с церий аммоний нитратом приохлаждении льдом, так как реакция сильно экзотермична.Строение соединения 9a подтверждается данными рентгеноструктурного анализа (см.приложение).Рис.14 РСА соединения 9a (диперхлорат, моногидрат; одна молекула растворителя опущена дляпростоты)74В спектре ЯМР13С пиримидонафтиридина 9a, снятом при комнатной температуре,сигналы всех кольцевых атомов углерода сильно уширены, что свидетельствует о наличиитаутомерных переходов.
Сигналы всех кольцевых атомов углерода уширены в равной степени,что может свидетельствовать об участии всех трех колец (включая пиримидиновое) овозможности таутомерного равновесия. Например:На основе аналогичных превращений соединений 16b,d,e,f,i,j с хорошими выходамиполучены еще шесть пиримидонафтиридинов 9b-g. Например:В отличие от соединения 7a, пиридопиримидин 7b, содержащий бензоильную группу, поддействием гидрида натрия (без применения церий аммоний нитрата) образует смесь продуктов9d и 8d в соотношении 1:1.При этом продукт нуклеофильного присоединения 8d не подвергается раскрытию насиликагеле, но легко окисляется кислородом воздуха. Однако это окисление происходитнедостаточно чисто, чтобы применяться для синтеза пиримидонафтиридина 9d. Использованиецерий аммоний нитрата позволило выделить соединение 9d в чистом виде и с хорошимвыходом.75В случае пиридопиримидинов 7d и 7f, содержащих фрагмент анилина или пирролидина,продукт нуклеофильного присоединения по пиридиновому циклу легко окисляется кислородомвоздуха.
После реакции с гидридом натрия без добавления CAN пиримидонафтиридины 9e и 9gбыли выделены с невысокими выходами (47 и 32% соответственно). Использование CANпозволило увеличить выход соединения 9e до 88% (9g в этих условиях разлагается).Для соединений 7d и 7f при 80 °С (а для соединений 7e и 7i при 110 °С) наблюдалась ещеи термическая циклизация в пиримидо-1,6-нафтиридины. Однако она либо идёт слишкоммедленно, либо сопровождается образованием большого числа побочных продуктов, и поэтомуне может быть использована для препаративного получения пиримидонафтиридинов 9b,e,f,g.Получить действием гидрида натрия продукт циклизации N-(п-толил)замещенногопиридопиримидина 7h не удалось, поскольку в условиях реакции происходило его полноеразложение:76Предполагаемыймеханизмпревращениясоединений7впиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридины 9 заключается в следующем: под действием сильного основания (гидриданатрия) одна из аминогрупп ендиаминового фрагмента депротонируется, что значительноувеличивает нуклеофильность атома азота.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
