Диссертация (1150036), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Известно несколько примеров, в которых протонирование азиновуспешноиспользуетсяобразованиемдляпроведенияконденсированныхвнутримолекулярныхазагетероциклическихсистемреакций(схемациклизации78).Так,с2-ацилпиразины и их конденсированные аналоги реагируют с алифатическими и ароматическимигидразинами с образованием соответствующих гидразонов 128, для которых под действиемкислоты возможна циклизация, приводящая к конденсированным пиразоло[3,4-b]пиразинам129[126].Схема 78Для реакций нуклеофильного замещения водорода в катионах N-алкилазинов характернакрайне затрудненная ароматизации σ-Н аддукта, и, как следствие, заметная обратимость стадииприсоединения нуклеофила.
Соли N-алкилазинов по активности сравнимы с протонировннымиазинами и способны реагировать как с заряженными, так и с нейтральными нуклеофилами.Наибольшее распространение в синтезе получили N-метил и N-бензил производные (схема 79).Ароматизация в случае N-метилпроизводных, как правило, невозможна. В таких случаяхзачастую выделяют продукты присоединения нуклеофилов [125],[127]. Примеров подобныхреакций описано довольно много, но поскольку, собственно, замещения водорода непроисходит, подробно они рассмотрены не будут.37Схема 79Тем не менее, известны случаи, когда при внутримолекулярном варианте возможна спонтаннаяароматизация для N-метилпроизводных с образованием конденсированных азиниевыхсистем[126] (схема 80):Схема 80N-Бензилазины (и N-(п-метоксибензил)азины), в отличие от N-метилазинов, подвергаютсядезалкилированию под действием окислителей (например (NH4)2Ce(NO3)6, t-BuOOH)[128].Несмотря на то, что по отдельности нуклеофильное присоединение азотистых нуклеофилов кN-бензилазинам и дебензилирование хорошо известны, однако их комбинация, котораяприводила бы к SNH, в литературе не описана.Для некоторых субстратов возможно тандемное замещение соседних атомов водородадинуклеофилами, приводящее к образованию конденсированных систем (схема 81).
На первойстадии происходит атака одного из нуклеофильных центров динуклеофила по ароматическойсистеме с образованием продукта присоединения. Последующая атака второго нуклеофильногоцентра значительно облегчается тем, что она происходит внутримолекулярно и уже безнарушения ароматичности системы. Образовавшийся продукт двойного присоединенияподвергается ароматизации под действием окислителя.38Схема 81Таким образом в реакциях солей пиразиния, хиноксалиния, птеридиния и др. с енаминами,тиомочевинами, иминоэфирами, амидинами, 1,2-диаминами, амидоксимами и многимидругими 1,3 и 1,4-динуклеофилами был получен целый ряд 1,4-диазинов, конденсированных спяти и шестичленными циклами [129-133].Из представленного выше материала видно,что в настоящее время известно весьмаограниченное число методов синтеза пери-конденсированных гетероциклических структур,хотя многие из них обладают привлекательными свойствами и демонстрируют широкийдиапазон потенциальных практических применений.
Большинство источников описываетсинтез систем на основе нафталина, а сами методы их получения являются специфичными иимеют значительные ограничения по выбору субстратов. При этом системы с большим числомгетероатомоввкольцахпери-конденсированных гетероцикловмалодоступны,какиполифункционализированные производные.Реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода в целом немногочисленны и, восновном, характерны для активированных азинов, в меньшей степени для нитроаренов. Влитературе большинство примеров реакцийSNH описывает взаимодействие сС-нуклеофилами.
Участие N-нуклеофилов представлено в гораздо меньшей степени. Вовнутримолекулярном варианте реакции SNH протекают в значительно более мягких условиях иприводят к синтезу конденсированных систем. Несмотря на то, что примеров реакций SNH сучастием азот-центрированных нуклеофилов в литературе описано немного, эти реакциипредставляютперспективныйудобныйметодполученияконденсированныхазагетероциклических систем. Изучение взаимодействий такого типа (нуклеофильногозамещения водорода) и разработка на их основе новых методов синтеза и функционализациипери-конденсированных гетероциклов, с точки зрения автора настоящей работы, являетсяактуальной задачей органического синтеза.392.
Обсуждение результатовНастоящее исследование посвящено изучению взаимодействия β-ацилзамещенныхгеминальных ендиаминов 1 с 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинами 2 и 4-хлорпиридо[2,3d]пиримидинами 6, которое включает первоначальное образование соединений 3 и 7,циклизующихся далее в целевые продукты синтеза 5 и 9. Ключевой стадией являетсявнутримолекулярная реакция нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH),протекающая как присоединение-окисление под действием разных реагентов.Второй подход основан на взаимодействии 4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов 9 сгеминальными ендиаминами 1 с образованием соединений 12 и их двойной тандемной реакциициклизации, протекающей под действием оснований (здесь осуществляется комбинациянуклеофильного присоединения и нуклеофильного ароматического замещения).
Особенность40этого подхода состоит в том, что в данном случае пери-конденсированная система получаетсяна основе неконденсированного гетероцикла one-pot, что в литературе описано лишьединичными примерами.Выбор объектов исследования. Для выполнения поставленных задач было решеноиспользовать следующие -ацилзамещенные геминальные ендиамины:Ендиамины 1a-e,h были выбраны для выявления влияния электронных эффектовзаместителей на изучаемые реакции (варьируется природа ацильной группы), ендиамины 1f,g,i для изучения возможности проведения целевых реакций для N-замещенных ендиаминов (былииспользованы N-алкил, N-арил и N,N-дизамещенные ендиамины).Для изучения взаимодействия с ендиаминами использовались следующие ортоконденсированные хлорпиримидины:1) 4-хлориридо[4,3-d]пиримидины 2a-e с различными заместителями в пиридиновом цикле412) 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидины 3a-e с заместителями различной природы, как впиридиновом, так и в пиримидиновом циклах:3) 4-хлорпиримидин-5-карбонитрилы 12, в которых варьировали природугалогенарильного заместителя4) 2-фенилпиримидо[4,5-d]пиримидин 17 и 4-хлорхиназолин 18 (выбраны для изучениявозможностипроведенияцелевойреакциициклизацииподругимтипамколец–пиримидиновому и бензольному):Наличие метилтиогруппы в большинстве используемых нами субстратов обусловленосинтетической доступностью этих соединений.
Кроме того, преимуществом этого заместителяявляется его довольно высокая модификационная лабильность. В литературе хорошо известныпримеры замещения метилтиогруппы на водород при каталитическом гидрировании илиреакции с силанами[134,135]. Также она может подвергаться нуклеофильному замещению(например, аминами и гидразином)[136]. Легкость замещения нуклеофилами может бытьувеличена путем превращения метилтиогруппы в мезильную в результате окисления. Все этодает возможности для дальнейшей модификации целевых пери-конденсированных структур.422.1.
Синтез исходных соединений2.1.1. β-(Ацил)ендиамины 1Ендиамины1a-eполучалиизсоответствующихнитрилов,черезобразованиеиминоэфиров по реакции Пиннера (выходы указаны в расчете на исходный нитрил):N-Фенил-2-цианоацетамидполучен по известной методике в результате конденсациианилина и этилцианоацетата[137].
Ендиамин 1c, получен нами впервые:Его N-метилзамещенный аналог 1d, получен из циануксусной кислоты и N-метил-Nфениланилина через промежуточное образование хлорангидрида:Хлорангидрид циануксусной кислоты при взаимодействии схлористым тиониломполучить не удалось. Кроме того, были предприняты попытки получить N-метил-N-фенил-2цианоацетамид непосредственно из кислоты и анилина при помощи активирующих агентовDCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид) и HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат), которые не привелик желаемомурезультату. Соединение 1d получено нами впервые и полностью охарактеризовано.43Бензоилацетонитрил получен по известной процедуре[138].
Ацилирование циануксусногоэфира бензоилхлоридом в присутствии основания, гидролиз сложноэфирной группы идекарбоксилирование приводят к образованию бензоилацетонитрила с выходом 59%. Ендиамин1e получен по стандартной методике.N-(п-Толил)замещенный ендиамин 1f синтезировали из гидрохлорида этилового эфираэтоксикарбонилиминоуксусной кислоты и 4-метиланилина при нагревании в ледяной уксуснойкислоте по модифицированной методике[139]:Ендиамины 1g, 1h и 1i имелись в нашей лаборатории в наличии:Далее ендиамины 1а,b,е,g вводили в реакции в форме свободных оснований, в то время,как ендиамины 1c,d,f,h использовали в виде гидрохлоридов.Несмотря на то, что последние формально корректнее называть солями амидинов, дляпростоты изложения все субстраты 1 мы будем называть далее ендиаминами или ихгидрохлоридами, поскольку в форме свободных оснований с химической точки зрения ониведут себя аналогично – выступают прежде всего в роли С-нуклеофилов.442.1.2.
Синтез 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов 2a-e2-Метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид 19 и 1-(2-метилсульфанил-4,6дихлорпиримидин-5-ил)этанон 20 синтезированы по следующей схеме:Полученный альдегид 19 при взаимодействии c метилмагнийиодидом образуетсоответствующий спирт, который затем окисляли 2-йодоксибензойной кислотой (IBX) докетона 20.Взаимодействие о-хлорацилпиримидинов с ендиаминами протекает хемоселективно иприводит к образованию пиридо[4,3-d]пиримидинов[81].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
