Диссертация (1150036), страница 7
Текст из файла (страница 7)
По известной методике[140] в результатереакции кетона 20 с этил-3,3-диаминоакрилатом 1а нами был получен новый пиридопиримидин2а с выходом 70%. Реакция протекает при комнатной температуре в ДМФА с двумяэквивалентами ендиамина (избыток используется в качестве основания) в течение двух дней.Аналогичным образом реагирует альдегид 19 с ендиамином 1а, однако взаимодействиепротекает значительно быстрее – реакция занимает всего 40 минут. Пиридопиримидин 2b былвыделен также с хорошим выходом.45Пиридопиримидин 2c получен тем же способом с выходом 49%:В реакции с ендиамином 1e наблюдается образование небольшого количества (~5%)изомерного пиридо[2,3-d]пиримидина 2d' (зд.
и далее: штрих (') означает изомерноесоединение). Смесь изомеров разделили методом колоночной хроматографии, что позволиловыделить желаемое соединение 2d с выходом 66%.Для синтеза пиридопиримидина 2e ендиамин 1c был использован в виде гидрохлорида,при этом в качестве основания выступал диизопропилэтиламин. Реакция протекает быстро,однако, с меньшим выходом, по сравнению с предыдущими. Соединение 2e легко подвергаетсягидролизу (за ночь в ДМСО-d6, содержащем следы воды, наблюдается полная конверсия).Пиридопиримидин 2e был получен нами впервые и охарактеризован спектрами ЯМР 1Н,13С и DEPT, а также с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения.
Дляпиридопиримидинов 2b-e характеристичным является сигнал атома водорода в положении 5,расположенный в районе 8.8-9.2 м.д. в спектрах ПМР.462.1.3. Синтез пиридо[2,3-d]пиримидинов 6На следующем этапе работы было решено получить ряд пиридопиримидинов, несодержащих аминогруппу в пиридиновом кольце. С этой целью мы планировали синтезироватьсоединение 6a', введя альдегид 19 в реакцию с метил-3-аминокротонатом 21a. Однако вместоожидаемогопиридо[4,3-d]пиримидина6a'былполученизомерныйему пиридо[2,3-d]пиримидин 6a. То есть, в этом случае реакция циклоконденсации происходит с обратнойхемоселективностью.Строение именно пиридо[2,3-d]пиримидина (а не [4,3-d]) подтверждается спектром 1Н-13СHOESI, в котором имеется кросс-пик от протона 5-Н к атому углерода С-6 (рис.1).Рис.1.1Н-13С HOESY спектр соединения 6a.Далее обнаружился еще один интересный факт – оказалось, что эта циклоконденсациякатализируется выделяющимся по мере ее протекания хлороводородом.
На рис.2 представленырезультаты двух экспериментов при проведении реакции в ампуле спектрометра ЯМР.Концентрация компонентов реакционной смеси измерялась по интегральным интенсивностямих характеристичных сигналов.47196a22a196a22aРис.2 Графики накопления продуктов и расходования реагентов при некаталитическом(верхний рисунок) и каталитическом проведении взаимодействия соединений 19 и 21a.При этом обнаружилось, что при обычном течении реакции наблюдается некоторыйинкубационный период, в течение которого реакция практически не происходит. Сопределенного момента начинается накопление продуктов реакции, и ее скорость резковозрастает. Вместе с тем, если изначально к реакционной смеси добавить некоторое количествоHCl, то реакция начинается сразу же.
Параллельно с образованием целевого продукта протекаеттакже процесс гидролиза с образованием соединения 22a.Предположительно, катализ кислотой осуществляется посредством протонирования атомакислорода карбонильной группы (т.к. кетон и сложный эфир аналогичного строения в реакцию48не вступают). Если бы протонирование происходило по атому азота пиримидинового цикла, тои альдегид, и аналогичные соединения с другими ацильными группами реагировали бы спохожими скоростями (т.к. в этом случае атака енамина происходила бы по пиримидиновомукольцу, активность которого слабо зависит от природы ацила).В результате протонирования карбонильной группы увеличивается электрофильностьсоответствующего углеродного центра по сравнению с атомами углерода в положениях 4 и 6 впиримидиновом цикле.
Последующая атака С-нуклеофильным центром енамина происходит понаиболее активному положению, т.е. по атому углерода протонированной карбонильнойгруппы, что приводит к смене хемоселективности и образованию изомерного пиридо[2,3d]пиримидина. В реакциях с ендиаминами катализ кислотой невозможен (основностьендиамина слишком высока, происходит связывание кислоты).Нами было проведено дальнейшее исследование этой циклоконденсации на примеревзаимодействия хлорпиримидина 19 с другими енаминами. Для этого нами был получен ряденаминов 21a-m с различными заместителями (для выявления влияния электронных истерических факторов на протекание реакции).Аминокротоновый эфир 21a получен из ацетоуксусного эфира и водного аммиака[141]:Енамины 2b-k синтезировали из β-кетоэфиров и ацетата аммония по известной схеме[142]:Метил3-амино-3-(п-метоксифенил)кротонат2lполучалиизп-броманизолаициануксусного эфира по реакции Гриньяра[143]:49Енамин 2m синтезировали по следующей схеме из ацетилацетона и аммиака[144]:На основе енаминов 21a-m получена серия пиридо[2,3-d]пиримидинонов 22a-m.
Вусловияхреакциипроисходитбыстрыйгидролизпервоначальнообразующихся4-хлорпиридопиримидинов, выделить которые не удается. По-видимому, этот процесс протекаетпод действием воды, выделяющейся при циклоконденсации:Енамины 21b-m оказались менее активными, чем аминокротоновый эфир 21a – реакцияне начиналась без добавки эфирного раствора HCl. Значительного влияния электронных илистерических свойств заместителей на протекание реакции не было выявлено (практически всепиримидоны 22a-m выделены с высокими выходами).Скелет соединения 22m подтвержден данными рентгеноструктурного анализа (в процессеформирования кристаллов из раствора в ДМСО метилтиогруппа подверглась гидролизу; рис.3):50Рис.3 РСА соединения 23 (сольват с ДМСО, молекула растворителя опущена для простоты)Действиемхлороксисифосфораизпиримидинонов(22b,c)получены4-хлорпиридопиримидины (3b,c), которые в дальнейшем были использованы для синтеза периконденсированных азагетероцикловВсе соединения типов 6 и 22 получены впервые и полностью охарактеризованыкомплексом спектральных методов.2.1.4.Синтез других орто-конденсированных 4-хлорпиримидинов4-Хлорпиридо[2,3-d]пиримидин 6d синтезировали в четыре стадии из гидрохлоридаендиамина 1a по следующей схеме: на первой стадии по методике, разработанной в нашейнаучной группе, из тетраметоксипропана и ендиамина 1а получают этиловый эфир 2аминоникотиновой кислоты.
Никотинат при гидролизе и конденсации получающейся кислоты стриэтилортоформиатомдаетпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он[145].Заключительнаястадияпротекает при нагревании с хлорокисью фосфора[146].512-Фенил-4-хлорпиридо[2,3]- и пиримидо[4,5-d]пиримидины 6e и 17 получены прициклизации соответствующих 2-(бензоиламино)пиридин(пиримидин)-3-карбонитрилов поддействием PCl5 в сульфолане[147-149]:Исходным соединением для синтеза 2-(бензоиламино)пиридин-3-карбонитрила сталникотинамид.
При нагревании с сульфаматом аммония он образует2-(пиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин, который при кипячении в концентрированной соляной кислотеразлагается с образованием 2-аминопиридин-3-карбальдегида. Соответствующий аминонитрилбыл получен из альдегида в две стадии через дегидратацию оксима.
Бензоилирование сиспользованием бензоилхлорида и циклизация под действием PCl5 осуществлялись one-pot ипривели к образованию соединения 6e.2-Аминопиридин-3-карбонитрилпервоначальнопредполагалосьполучитьиз2-хлорпиридин-3-карбонитрила. В литературе[150] описано его взаимодействие с водным илиспиртовым аммиаком при 120 °С или 180 °С соответственно, приводящее к образованию 2аминопиридин-3-карбонитрилав качестве основного продукта. Однако при двукратномвоспроизведении данных методик были получены только многокомпонентные смеси, в которыхпреобладали 2-аминоникотинамид и 2,2'-аминодиникотинонитрил:522-Бензоиламинопиримидин-3-карбонитрилбылполученбензоилированием4-аминопиримидин-5-карбонитрила, выделенного при циклоконденсации малононитрила сформамидином[151].ОсновнымпродуктомреакциибензоилированияоказалсяN,N-дибензоиламин, несмотря на то, что в реакции используется один эквивалент бензоилхлорида.Как и в предыдущем случае, нагревание с PCl5 приводит к образованию дополнительногопиримидинового цикла[135].4-Хлорхиназолин 18 был получен из имевшегося в наличии хиназолин-4-она действиемхлорокиси фосфора в 1,4-диоксане:2.1.5.Синтез 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов 116-Хлорпиримидин-5-карбонитрилы типа 11 получены из S-метилизотиомочевины,ароматических альдегидов и этилцианоацетата по модифицированной методике реакцииБиджинелли[138] с последующим превращением пиримидонов 24 в соответствующие хлориды:53:Все соединения 11 и 24 получены впервые и охарактеризованы спектрами ЯМР 1Н и 13С иданными масс-спектрометрии высокого разрешения.2.2.1.
Взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов 2 с ендиаминами 1Синтезированные 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидины 2a-e были введены нами в реакцию сендиаминами 1a,b,c,f,g.При взаимодействии пиридопиримидина 2a и ендиамина 1а получено соединение 3a с выходом77%.На основе пиридопиримидина 2b синтезированы четыре соединения типа 3. Быстрее всего(за 3 часа) протекает реакция с ендиамином 1b, содержащим амидный заместитель:54С N,N'-дизамещенным циклическим ендиамином 1g взаимодействие соединения 2bпроисходит тоже достаточно легко и приводит к образованию структуры 3b с выходом 82%.Значительно медленнее (за 4 дня) протекает реакция с этил-3,3-диаминоакрилатом 1а.
Врезультате выделено соединение 3d с выходом 79%.Пиридопиримидин 3e, содержащий N-монозамещенный ендиаминный фрагмент, полученс высоким выходом (91%) в результате взаимодействия хлорида 2b с гидрохлоридом ендиамина1f в присутствии диизопропилэтиламина в течение 6 дней. Конфигурацию двойной связиустановить не удалось – в спектре NOESY корреляций не наблюдалось.Ввести ендиамин 1e, содержащий бензоильную группу, в реакцию с пиридопиримидином2b и получить соединение 3f' не удалось − при комнатной температуре через 72 часа вреакционной смеси находились только исходные вещества; а при повышении температуры до5560оС наблюдалась полная конверсия исходного пиридопиримидина 2b с образованием сложнойсмеси неидентифицированных продуктов.Вместестем,сменапорядкаиспользованияендиаминоввсинтезе4-(гем-диаминовинил)замещенного пиридопиримидина, исходя из альдегида 19, позволила получитьсоединение 3f, изомерное соединению 3f', содержащее и бензоильный, и сложноэфирныйфрагмент, с высоким выходом (95%).
Сначала из ендиамина 1e и альдегида 19 был полученпиридопиримидин 2d, в котором далее атом хлора был достаточно легко замещен при реакции сболее реакционноспособным ендиамином 1а. В дальнейшем при циклизации оба этисоединения (3f' и 3f) должны были бы привести к образованию одного и того жетрициклического продукта.При взаимодействии соединения 2e с ендиамином 1а был с высоким выходом выделенпродукт 3g, содержащий анилидный фрагмент. Соединение 3g термически неустойчиво иразлагается уже при температуре 80 °С.Бисамидные производные 3h и 3i выделить в чистом виде не удалось (но их образованиеподтверждено данными ЯМР). В дальнейшую реакцию циклизации эти соединения вводилисьбез дополнительной очистки (циклизацию проводили one-pot).56Оба соединения являются термически неустойчивыми при температуре выше 80 °С (и медленноразлагаются даже при комнатной температуре).При синтезе структур типа 3 из ендиаминов 1 в качестве основания может выступатьтриэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
