Диссертация (1146697), страница 4
Текст из файла (страница 4)
По показаниям выполняется программа определенияМПКТ «всё тело». Определение МПКТ в проксимальном отделе бедреннойкости – ненадёжный метод оценки минерализации костной ткани урастущих детей вследствие значительной вариабельности скелетногоразвития [3;65].В Российских и зарубежных рекомендациях по остеопорозуутверждается, чтодиагноз остеопороз и соответствующее назначениелечения у детей и подростков, а также мужчин моложе 50 лет не должныосновыватьсятольконаденситометрическихпоказателях[164].Диагностика остеопороза у данной категории лиц требует наличия ванамнезе клинически подтверждённых переломов длинных трубчатыхкостей верхних и нижних конечностей, компрессионных переломов телпозвонков и низких показателей костной массы или костной плотности.22Заключение о «снижении костной массы по сравнению с возрастнойнормой» может быть сделано на основании Z-критерия менее −2,0 SD.Однако следует помнить, чтопри исследовании многочисленногоконтингента обследуемых было установлено, что при каждом снижениипоказателей на величину одного стандартногоотклонениярисквозникновения переломов возрастает вдвое [32;54;140].Для оценки состояния костной ткани в настоящее время такжеиспользуются следующие технологии:1.Количественнаякомпьютернаятомография(ККТ),трёхмерное измерение МПКТ, производимое при ККТ, определяетколичество минерализованной костной ткани на объём кости (г/см3) итеоретически должно быть лучше двухмерного определения МПК, однако,согласно клиническим данным, его преимущества незначительны.
Имеетзначение и большая лучевая нагрузка, получаемая при ККТ, по сравнениюс технологией DXA [75];2.Методымагнитно-резонанснойвизуализацииимикрокомпьютерная томография, которые в большей степени отражаютпараметрымикроархитектоники,покаимеютограниченноераспространение в связи с высокой суммарной лучевой нагрузкой придинамическом наблюдении;3.Ультразвуковаяденситометрияпозволяетоцениватьсостояние различных костей (большеберцовой, пяточной) по скоростираспространения ультразвуковой волны. Точность и воспроизводимостьизмерений костной ультрасонометрии ниже, чем DXA, поэтому основнаяобласть применения костной ультрасонометрии в настоящее время – этоскрининговые исследования для выявления лиц с вероятностью костнойпатологии с обязательной последующей верификацией на аксиальномDXA-денситометре [133].23Ремоделирование костной ткани – это сопряженные во временипроцессы локальной резорбции и формирования кости в небольшихблоках, функцией которых является поддержание скелетного баланса.Сопряжение во времени процессов ремоделирования достигается за счетмеханизма, в основе которого лежит взаимное влияние всех клетокпосредством локальных сигналов факторов роста и других цитокинов.Ключевым регулятором ремоделирования кости является механическоевоздействие и происходящие в норме микропереломы трабекул.
Ежегоднообновляется около 4-10% общего объема костной массы. Процессремоделирования костной ткани происходит в несколько фаз [активации,резорбции, реверсии, формирования (остеогенеза)], в каждую из которыхведущую роль выполняют те или иные клетки [96;97;102].Костный баланс остается положительным в период роста скелета вмолодомвозрасте.Всочетаниисвысокойчастотойактивацииремоделирования это явление обеспечивает быстрое увеличение костноймассы, характерное данному периоду жизни. По результатам большойбазы данных (Kimmel D.V.,1990), объем губчатой кости достигает пика вовторой декаде жизни, независимо от пола.
У молодых здоровых лицкостная масса до 35-40 лет остается постоянной. Затем потеря костноймассы у мужчин ежегодно составляет 0,5-2%, у женщин – 2-3%, спреимущественным ускорением в течение 5-10 лет после менопаузы [124].1.4. Остеопороз и ННСТ.Единогомненияомеханизмахнарушенияпроцессовремоделирования кости при остеопорозе не существует. Особенностьюстроения здоровой костной ткани являются нормальные процессы синтеза,резорбции и ремоделирования костной ткани, которые могут нарушатьсяпри многих болезнях. Поскольку наиболее многочисленным классомэкстрацеллюлярныхматриксныхбелковкостнойтканиявляютсяколлагены I типа, которые играют важную роль в сохранении нормальной24структуры и функции костной ткани, расстройства синтеза коллагеновыхволокон (фибрилл) приводят к изменению микроархитектуры костнойткани, что негативно сказывается на ее прочности, и формированиюостеопороза [52;79;84;113;158].Практически все заболевания, связанные с дефектом коллагена,такие как синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенезсопровождаются остеопорозом [53;81;101;106;107;111;150;158].
В планенашего изложения особый интерес представляет синдром Марфана (СМ).СМ – аутосомно-доминантное, мультисистемное, плейотропное ННСТ,характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений[146]. Диагностика СМ основана на Гентских критерияхи их[99],пересмотре [130]. В 1991 году мутация гена фибриллина-1 былаидентифицирована как причина СМ [100;129]. В последнее время былиобнаружены мутации в генах, кодирующих рецепторы TGF-β 1 и 2 типов(TGF-β R1 и TGF-β R2) и выделен самостоятельный наследственныйсиндромЛуиса-Дитца,посвоимпроявлениямсходныйсСМ[78;142;149;159].Сегодня есть основания думать, что не только мутации генафибриллина, проявляющиеся клинически СМ, но и мутации геноврецепторов TGF-β и ряд других мутаций, ведущих к развитию множествасиндромовсмарфаноподобнымфенотипомиблизкимикнемусиндромами, также могут стать причиной развития остеопороза.
Однакоисследования состояния костной ткани у лиц с марфаноподобнымисиндромами до сих пор не проводились. Немногочисленные исследованияуказывают на снижение МПКТ у детей и взрослых пациентов, страдающихСМ [77;91;95;116;117;118;127;128;139;162;163]. Авторы некоторых работпо изучению детей и подростков с СМ полагают, что недостаточные темпыприобретенияпикакостноймассыявляетсяспособствующим низкой МПКТ у взрослыхважнымфактором,пациентов с СМ [91].25Некоторые исследователи считают, что остеопороз при СМ связан свысоким ростом при низкой массе тела [162].
Однако другие работыуказывают на значительное снижение МПКТ шейки бедра у мужчин с СМпо сравнению со здоровыми мужчинами высокого роста [118]. T. Radonicс соавт. (2010) показали, что дети с СМ имеют значительно более низкиепоказатели МПКТ поясничного отделов позвоночника по сравнению сдетьми контрольной группы того же возраста, пола, роста и этническойпринадлежности [149].Классический СМ связан с мутацией в гене фибриллина-1 (FBN1),который регулирует структурную функцию микрофибрилл. Фибриллин-1играет важную роль в стабилизации TGF-β – связывающих белков (LTBPs)в экстрацеллюлярном матриксе, которые удерживают TGF-β в неактивномсостоянии.
Недостаточность взаимодействия фибриллина-1 и LTBPsможет привести к избыточной активации TGF-β – сигнального пути[99;142]. Принято считать, что целый ряд проявлений СМ, в частностианевризма аорты, обусловленыповышением активностиTGF-β–сигнального пути, а концентрация TGF-β в сыворотке крови оказываетсущественное влияние на прогноз пациентов с СМ [78;109].TGF-β – гомодимерный полипептид, продуцируемый тромбоцитамииостеобластами,требующийпротеолитическогорасщепленияиактивации.
Белки семейства TGF-β оказывают влияние на рост,дифференцировку и экспрессию генов во многих типах клеток, как приэмбриональном развитии, так и во взрослом организме. Воздействуя наостеобласты, TGF-β способствует синтезу коллагена, снижению секрецииферментов деградации экстрацеллюлярного матрикса – коллагеназы и др.,либо стимулирует продукцию белков, ингибирующих их активность [90].У млекопитающих идентифицировано три изоформы TGF-β (TGF-β 1, 2,3), из которых наиболее распространенной изоформой является TGF-β 1[125].
TGF-β является наиболее распространенным цитокином в костной26ткани (200 мг/ кг). Сигнальный путь, опосредованный семейством TGF-βбелков, регулирует дифференцировку и матрикс-образующие функцииостеобластов и матрикс-резорбирующие функции остеокластов, а такжевзаимодействие между двумя типами клеток, определяющее костныйгомеостаз.Несмотря на то, что важность TGF-β сигнального пути не вызываетсомнения,литературныеданныенаэтутемунеоднозначны.Активированный лиганд TGF-β опосредует свое действие на рецепторыTGF-β на мембране, из которых основное значение имеют рецепторы I и IIтипов, содержащие домен серин/треонин киназы, отвечающий за передачусигнала.Рецептор II типа связывает TGF-β, после этого рецептор I типазахватывается этим комплексом.
Домен серин/треонин киназы рецептора IIтипа является активным и способен фосфорилировать радикалы серина вэтом комплексе, в так называемом GS домене рецептора I типа. Этофосфорилирование активирует рецептор I типа, который в такомсостояниимедиаторы,способен фосфорилировать внутриклеточные сигнальныеSMADбелки,итакимобразоминициироватьвнутриклеточную передачу сигналов [156].Белки SMAD служат субстратом для всех киназ рецепторов TGF-β.
Внастоящее время идентифицировано 8 SMAD белков, которые могут бытьразделены на 3 группы:1)R-SMAD,связанныесрецептором,являющиесянепосредственными субстратами киназ рецептора TGF-β (SMAD 1,2,3,5,8)2) SMAD, которые связаны с R-SMAD в каскаде передачи сигнала(SMAD 4)3) ингибирующие SMAD (SMAD 6,7), которые ингибируютактивность вышеописанных SMAD белков.27TGF-β – специфичными являются SMAD 2 и 3. В TGF-β сигнальномкаскаде SMAD 2 и 3 фосфорилируются с помощью TGF-β рецептора Iтипа, что дает им возможность связывания с SMAD 4.
Полученныйкомплекс может перемещаться в ядро клетки, где может инициироватьтранскрипциюTGF-β – регулируемых генов непосредственно или спомощью других белков [76;156]. TGF-β оказывает значительное влияниена функцию костной ткани [91;164].Это влияние зависит от типа и этападифференцировкиклетоккостииотконцентрацииTGF-β.Вэкспериментах на трансгенных мышах с гиперэкспрессией TGF-β 2выявлялась возраст-зависимая потеря костной массы за счет преобладанияпроцессов резорбциии спонтанные переломы[105]. У мышей сосниженным содержанием транскрипционных факторов TGF-β 2 отмечаетсяувеличениепуладифференцировочныхостеобластовмаркеров,сочтосниженнойприводиткэкспрессиейторможениюостеокластогенеза, в частности, за счет уменьшения RANKL и повышенияостеопротегерина[160].TGF-βсампосебеявляетсяосновнымрегулятором функции остеокластов, который действует на остеокласты,прямо или опосредованно через остеобласты.ОстеокластыэкспрессируютTGF-βрецепторыимогутнепосредственно реагировать на TGF-β сигналы [166].
При костнойрезорбции остеокласты высвобождают активный TGF-β из костногоматрикса посредством матричной металлопротеиназы 2 и 9, которыепротеолитически высвобождают активный TGF-β из связанного состояния.TGF-βрегулируетэкспрессиюостеобластамилигандарецепторануклеарного фактора kB (RANKL), и остеопротегерина, которые играютключевую роль в дифференцировке остеокластов [143].Трансмембранные и растворимые формы RANKL, экспрессируемыеостеобластами, связываются с рецептором RANK на остеокластах,активируя сигнальный путь, опосредованный NF-kB, необходимый для28дифференциацииифункционированияостеокластов.Остеобластысекретируют растворимый ингибитор остеокластной дифференцировки –остеопротегерин, который является “ловушкой” рецептора для RANKL,ингибируя активацию RANK рецептора.Балансмеждуэтимиостеокласт-опосредованнымипутямиобусловливает координацию костной резорбции и формирования костнойткани [160].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
