Диссертация (1145983), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Сведения об ассоциации rs1801133 с гестозом крайне противоречивы [Зайнуллин и др.,2007; Mutze et al., 2008; Баранов и др., 2009]. В нашем исследовании самые высокие частоты108аллели T rs1801133 и генотипа CT rs1801133 были зарегистрированы в подгруппе больных сгипертонической болезнью (p=0,0049, pcor=0,0147 и p=0,0009, pcor=0,0027). У носителей аллелиT и генотипа CT риск развития гестоза был повышен в 2,05 и 3,13 раз. Генотип CC являлсяпротективным в отношении развития гестоза у женщин с гипертонической болезнью, при егоналичии риск гестоза был снижен более чем в 3 раза (p=0,0005, pcor=0,0015; ОШ=0,29).Подобное перераспределение частот генотипов CC и CT наблюдалось в общей группепациенток с гестозом, подгруппах больных с АД более 140/90 мм.рт.ст. и уровнем протеинуриименее 0,3 г/л, что, вероятно, было обусловлено еще более выраженным перераспределениемэтих частот в подгруппе пациенток с гипертонической болезнью.
Таким образом, согласнополученным результатам, для rs1801133 (677C>T) установлена ассоциация с риском гестоза нафоне гипертонической болезни.Получены данные, свидетельствующие о вовлеченности генов метаболизма липидов вформировании предрасположенности к гестозу.
Установлено, что ген аполипопротеина A1APOA1 является возможным кандидатом в гены предрасположенности к развитию гестоза сманифестацией до 34 недели. Генотип AA rs4938303 (-501A>G) чаще встречался в подгруппеженщин с ранним гестозом по сравнению с выборкой женщин без осложнений беременности(p=0,0076, pcor=0,0228, ОШ=2,71) Для rs328 (1595С>G) гена липопротеинлипазы LPLобнаружена ассоциация с гестозом на фоне заболеваний щитовидной железы: гестоз на фонепатологий щитовидной железы сопровождался более редким генотипом CG не только всравнении с группой женщин без осложнений беременности (p=0,0128, pcor=0,0384, ОШ=0,11),но и больными с гестозом без патологий щитовидной железы (p=0,0235, pcor<0,05, ОШ=0,13). Вслучае rs5888 (1050C>T) гена мембранных рецепторов к ЛПВП SCARB1 установлено, чтоаллель T и генотип TT являются маркерами повышенного риска развития гестоза на фонеожирения (p=0,0164, pcor=0,0492, ОШ=1,77 и p=0,0059, pcor=0,0177, ОШ=3,01 при сравнении сгруппой женщин без осложнений беременности).
Обнаружено, что наличие аллели С rs2695121гена рецепторов печени LXR β NR1H2 (-103T>C) может провоцировать развитие гестоза нафоне варикозной болезни. В подгруппе с варикозной болезнью чаще встречались генотипы,содержащие аллель C, чем в группе сравнения (p=0,0209, ОШ=11,75) и подгруппе безварикозной болезни (p=0,0078, pcor=0,0234; ОШ=13,93). К настоящему времени проведеныединичные исследования полиморфизма генов метаболизма липидов у женщин с гестозом.Результаты, полученные для гена LPL, расходятся с имеющимися в литературе сведениями,согласно которым варианты rs328 не влияют на риск развития гестоза [Hubel et al., 1999; Kim etal., 2001; Zhang et al., 2006; Bernard et al., 2007]. Данные относительно гена NR1H2,подтверждают работу французских авторов, в которой была показана ассоциация аллели Crs2695121 с гестозом [Mouzat et al., 2011].109Помимо исследований вариантов отдельных полиморфных сайтов, большое вниманиеуделяется изучению роли их взаимодействий в патогенезе гестоза.
Имеются данные, что присочетании в геноме сразу нескольких неблагоприятных аллелей (или генотипов) риск гестозазначительно возрастает [Tempfer et al., 2004; Vefring et al., 2004; Dalmaz et al., 2006; Баранов идр., 2009; Халфорд-Князева и др., 2013]. При исследовании межгенных взаимодействий вобщей группе пациенток с гестозом и группе сравнения с помощью метода снижениямногомерной размерности (MDR) установлено, что наилучшей является четырехлокуснаямодель, включающая полиморфные сайты генов PAI1 rs1799768, AGT rs699, AGTR2 rs11091046и ADRB2 rs1042714 (воспроизводимость 90,0%, точность 79,0%).
Однако в рамках этой моделибыл выявлен только один вариант генотипа (PAI1 (rs1799768) 5G4G + AGT (rs699) TT + AGTR2(rs11091046) CC + ADRB2 (rs1042714) CG), частота которого в группе с гестозом значительноотличалась от таковой в группе сравнения (p=0,0204, ОШ=12,04). Тем не менее, метод MDRподтвердил связь генов PAI1 и AGTR2 с гестозом, а также показал, что определенный вклад вразвитие патологического процесса могут вносить белковые продукты генов ангиотензиногенаAGT и β-адренорецепторов 2 типа ADRB2.Роль вариантов rs699 гена AGT (704T>C) в развитии гестоза подтверждается в однихработах [Procopciuc et al., 2002; Bouba et al., 2003; Medica et al., 2007; Zafarmand et al., 2008b; Linet al., 2012], и опровергается в других [Jenkins et al., 2008; Knyrim et al., 2008; Aggarwal etal.,2011].
Несколько работ по изучению ассоциаций rs699 с риском гестоза, выполненные в РФ,также не дали однозначных результатов. Так, Павловой К. К. и др. (2011) и Мальцевой Л. И. сПавловой Т. В. (2009) не было обнаружено связи вариантов rs699 с осложнениямибеременности. А в исследовании Халфорд-Князевой И. П. и др. (2013) выявлено, что“неблагоприятный” генотип CC реже встречается у женщин с гестозом по сравнению сконтролем. В литературе практически отсутствуют данные о связи вариантов rs1042714 гена βадренорецепторов 2-го типа ADRB2 (79C>G) с гестозом. В единственной работе сообщается опреобладании гетерозиготного генотипа CG у больных с гестозом и протективной ролигенотипа СС [Dogulu et al., 2011]. Результаты нашего исследования показали, что вариантыполиморфных сайтов генов AGT и ADRB2 не являются самостоятельными факторами рискагестозаиассоциированысразвитиемгестозатолькоприсочетаниисдругиминеблагоприятными факторами.Поскольку некоторыегенетическиеварианты показалиассоциациюсрискомопределенных клинических форм гестоза, нами дополнительно был проведен сравнительныйанализ частот сочетаний генотипов исследуемых полиморфных сайтов в соответствующихподгруппах больных и группе сравнения.
Установлено, что генотип PAI1 (rs1799768) 5G5G +MTHFR (rs1801133) CC обладает протективным эффектом в отношении риска гестоза у женщин110с гипертонической болезнью (p=0,0002; pcor=0,0006; ОШ=0,04). Сочетание генотипа 5G4Grs1799768 гена PAI1 с генотипом CC rs1126643 гена ITGA2 повышает вероятность развитиягестоза в 5,75 раз у больных с сахарным диабетом (p<0,0001; pcor<0,0003), а с генотипом CCrs328 гена LPL - в 3,45 раз у женщин с заболеваниями щитовидной железы (p=0,0010;pcor=0,0030). Полученные результаты подтверждают важную роль межгенных взаимодействий впатогенезе гестоза и свидетельствуют об аддитивном эффекте сочетаний генотипов rs1799768гена PAI1 с генотипами rs1126643 гена ITGA2, rs1801133 гена MTHFR и rs328 гена LPL приразвитии определенных форм патологии.
Обнаруженное влияние выявленных сочетанийвариантов на риск гестоза может быть объяснено функциональным взаимодействием продуктовсоответствующих генов.Таким образом, согласно результатам нашего исследования генотип AA rs6046 гена F7,генотипы 5G5G и 5G4G rs1799768 гена PAI1, а также сочетания генотипов по полиморфнымсайтам генов PAI1 rs1799768, AGT rs699, AGTR2 rs11091046 и ADRB2 rs1042713 вносят вклад вобщую предрасположенность к гестозу.
При этом генотип 5G4G гена PAI1 и сочетанныйгенотип 5G4G+TT+CC+CG генов PAI1, AGT, AGTR2 и ADRB2 являются маркерамиповышенного риска, а генотип 5G5G гена PAI1 и генотип AA гена F7 являются протективнымимаркерами риска гестоза (рисунок 18). При разделении группы пациенток в зависимости отклинических вариантов течения гестоза установлено, что генотип TT rs1126643 гена ITGA2является маркером повышенного риска развития тяжелого гестоза, генотип AA rs4938303 генаAPOA1 - маркером повышенного риска ранней формы патологии (рисунок 18).
При анализеассоциаций исследуемых генетических вариаций с риском гестоза в зависимости от фоновыхзаболеваний обнаружено, что у гомозигот CC повышен, а у гетерозигот CT rs1126643 генаITGA2 снижен риск гестоза на фоне сахарного диабета. Аллель С и генотип СС rs11091046 генаAGTR2 предрасполагают к развитию гестоза у женщин с заболеваниями почек. Аллель T игенотип CT являются маркерами повышенного, а генотип CC rs1801133 гена MTHFRпониженного риска гестоза на фоне гипертонической болезни. Гетерозиготный генотип CGrs328 гена LPL обладает протективным действием в отношении риска гестоза на фонезаболеваний щитовидной железы.
Аллель T и генотип TT rs5888 гена SCARB1 являютсямаркерами повышенного риска гестоза у женщин с ожирением. Генотипы, содержащие аллельC, rs2695121 гена NR1H2 связаны с повышенным риском гестоза на фоне варикозной болезни.У женщин без сахарного диабета риск гестоза повышен при наличии аллели A и генотипа GA,снижен при наличии генотипа GG rs2368564 гена REN. Сочетанный генотип 5G5G+C/C геновPAI1 и MTHFR ассоциирован со сниженным риском гестоза у женщин с гипертоническойболезнью. В то время как сочетание генотипа 5G4G гена PAI1 с генотипом CC гена ITGA2 с111F7 (rs6046) AA (ОШ=0,07)PAI1 (rs1799768) 5G5G (ОШ=1,82)PAI1 (rs1799768) 5G4G (ОШ=0,48)PAI1 (rs1799768) 5G4G+AGT (rs699) TT+AGTR2(rs11091046) CC + ADRB2 (rs1042714) CG (ОШ=12,04)ITGA2 (rs1126643) TT (ОШ=3,06)С АД≥160/110 мм.рт.ст.Подъем АДAPOA1 (rs4938303) AA (ОШ=2,71)Ранний гестозСрок манифестацииMTHFR (rs1801133) T (ОШ=2,05)MTHFR (rs1801133) CT (ОШ=3,13)MTHFR (rs1801133) CC (ОШ=0,29)PAI1 (rs1799768) 5G5G + MTHFR (rs1801133) CC (ОШ=0,04)На фонегипертоническойболезниITGA2 (rs1126643) CC (ОШ=2,79)ITGA2 (rs1126643) CT (ОШ=0,40)PAI1 (rs1799768) 5G4G + ITGA2 (rs1126643) CC (ОШ=5,75)На фоне сахарногодиабетаГЕСТОЗAGTR2 (rs11091046) С (ОШ=2,21)AGTR2 (rs11091046) СС (ОШ=3,28)На фоне заболеванийпочекSCARB1 (rs5888) T (ОШ=1,77)SCARB1 (rs5888) TT (ОШ=3,01)На фоне ожиренияLPL (rs328) CG (ОШ=0,11)PAI1 (rs1799768) 5G4G + LPL (rs328) CC (ОШ=3,45)На фоне патологийщитовидной железыNR1H2 (rs269512) C- (ОШ=11,75)На фоне варикознойболезниREN (rs2368564 ) A (ОШ=2,18)REN (rs2368564) GG (ОШ=0,38)REN (rs2368564 ) GA (ОШ=2,71 )Без сахарного диабетаНа фоне заболеванийБез фоновых заболеванийРисунок 18 – Генетические маркеры риска гестоза, выявленные в настоящем исследованииПримечания – жирным шрифтом выделены аллели и/или генотипы изученных полиморфных сайтов, ассоциированные с риском гестоза, ОШ-отношениешансов, доверительные интервалы для ОШ приведены в разделе «Результаты».112повышает вероятность гестоза у больных с сахарным диабетом, с генотипом CC гена LPL - уженщин заболеваниями щитовидной железы (рисунок 18).Для оценки прогностических качеств выявленных маркеров риска гестоза нами былпроведен ROC-анализ.
Согласно экспертной шкале для значений AUC [Румянцев и др., 2009],наибольшее прогностическое значение имеют маркеры раннего гестоза (APOA1 (rs4938303)AA), гестоза на фоне заболеваний почек (AGTR2 (rs11091046) СС), гипертонической болезни(MTHFR (rs1801133) CC; MTHFR (rs1801133) CT) и сахарного диабета (ITGA2 (rs1126643) CT).Среди сочетаний генетических маркеров самый высокий диагностический потенциал показаликомбинации генотипов изученных полиморфных сайтов PAI1 (rs1799768) 5G4G + LPL (rs328)CC и PAI1 (rs1799768) 5G4G + ITGA2 (rs1126643) CC при прогнозировании гестоза у женщин сзаболеваниями щитовидной железы и сахарным диабетом, соответственно. Величины AUC дляуказанных генетических маркеров и сочетаний находились в переделах значений 0,61-0,65, чтосвидетельствует об их средней диагностической ценности при прогнозировании рискасоответствующих форм гестоза и возможности их использования в качестве тест-систем вмедицинской практике.К сожалению, остальные выявленные маркеры риска гестоза имеют плохиепрогностические качества (AUC≤0,6) и являются малопригодными для использования вклинической практике.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
