Диссертация (1145983), страница 26
Текст из файла (страница 26)
С другой - у беременных с гестозом на фоне сахарногодиабета отмечено уменьшение частоты "неблагоприятной" аллели T по сравнению спациентками без сахарного диабета (p=0,0458, pcor>0,05; ОШ=0,62). Установлено, что приналичии сахарного диабета генотип CC - является маркером повышенного, а генотип CT маркером пониженного риска гестоза (p=0,0057, pcor=0,0171; ОШ=2,79 и p=0,0136, pcor=0,0408;ОШ=0,43 по сравнению с пациентками без сахарного диабета; p=0,0295, pcor=0,0885; ОШ=2,04 иp=0,0031, pcor=0,0093; ОШ=0,40 по сравнению с выборкой женщин без осложненийбеременности).
Интегрин ITGA2 может быть вовлечен в развитие гестоза в связи с его участиемв сосудисто-тромбоцитарном механизме свертывания крови. Замена 807C>T в гене ITGA2(rs1126643) приводит к увеличению плотности рецепторов ITGA2/ITGB1 на поверхноститромбоцитов,чтоможетспособствоватьусилениюихадгезии,предрасполагатьктромбообразованию и повышать риск сердечно-сосудистых осложнений у носителей аллели T[Moshfegh et al., 1999; Reiner et al., 2007].
Однако, Maeno T. et al. (2002) установили, что аллельT является протективным фактором в отношении риска атеросклероза для пациентов с105сахарным диабетом 2 типа (ОШ=0,48), при этом у здоровых индивидов такой связи ненаблюдалось. На основании работы Maeno T. et al. (2002) и наших результатов можнопредположить, что при наличии сахарного диабета аллель C, генотип CC предрасполагают кразвитию сосудистых осложнений и, как следствие, к гестозу.
В то время как аллель T игенотип CT имеют протективный эффект в отношении риска развития гестоза.Новые данные о генетике гестоза получены при изучении полиморфного сайтаrs11091046 (3123A>C) гена ангиотензинового рецептора 2-го типа AGTR2. Аллель C и/илигенотип CC по сравнению с выборкой женщин без осложнений беременности чаще встречалисьв общей группе пациенток с гестозом, в подгруппах больных с тяжелой формой патологии, сАД и протеинурией более 140/90 мм.рт.ст. и 0,3 г/л, а также среди пациенток с вегетососудистой дистонией (p<0,05; pcor<0,05). Однако наиболее выраженные отличия враспределении частот генотипов и аллелей наблюдались при сравнении подгруппы беременныхс гестозом на фоне заболеваний почек с выборкой женщин без осложнений беременности(p=0,0019, pcor=0,0057 и p=0,0009, pcor=0,0027) и подгруппой больных без патологий почек(p=0,0163, pcor=0,0489 и p=0,0050, pcor=0,0150).
Так как одна и та же пациентка могла попасть вразные подгруппы больных, то по всей вероятности замена 3123A>C (rs11091046)ассоциирована с сочетанным гестозом на фоне заболеваний почек. Установлено, что приналичии генотипа CC у женщин с заболеваниями почек риск развития гестоза повышен в 3,28раза (p=0,0024, pcor=0,0072), аллели C - в 2,21 раз (p=0,0009, pcor=0,0027). Ангиотензиновыерецепторы 2-го типа экспрессируются во многих тканях (сердце, сосуды, надпочечники, почки),в том числе в матке и плаценте [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/]. Эти рецепторы участвуют вангиотензин 2 опосредованных реакциях, их действие направлено на снижение АД [Баранов идр., 2009].
Функциональное значение замены 3123A>C (rs11091046) точно не известно. Вработе Jin J. J. et al. (2003) установлено, что она сцеплена с заменой 1675G>A, расположенной впервом интроне гена AGTR2. В результате замены 1675G>A меняется экспрессия этого гена:аллель A связана со снижением уровня транскрипции и уменьшением количества рецепторовAGTR2 на поверхности клетки [Kuznetsova et al., 2006].
Это способствует повышению АД иувеличению риска развития АГ. Так, при генотипе 1675AA или 1675GA повышен рискгипертонии и ишемической болезни сердца [Kuznetsova et al., 2006]. Согласно даннымПутиловой Т. А. (2014) риск гипертензивных осложнений у пациенток c гестационнымдиабетом повышается в 2,3 раза при наличии генотипа 1675GA (ОШ=2,30; 95%ДИ: 1,07-4,93) ив 3,3 раза при носительстве аллели 1675А (генотип GА или АА) (ОШ=3,26; 95%ДИ: 1,54-6,93).Можно предполагать, что аллель С rs11091046 предрасполагает к гипертонии, что, вероятно, иобъясняет выявленную нами связь rs11091046 гена AGTR2 с риском развития гестоза.106Установлена ассоциация rs2368564 (83G>A) гена ренина REN с риском гестоза.Функциональное значение замены 83G>A (rs2368564) не известно.
Однако в работе Ahmad et al.(2005) было показано, что генотип AA rs2368564 по сравнению с контролем чаще встречается вгруппе больных, имеющих повышенное АД – одного из основных симптомов гестоза.Parchwani et al. (2016) выявили увеличение частот аллели A и генотипа AA у пациентов сэссенциальной гипертензией. В нашем исследовании при анализе rs2368564 гена RENобнаружено, что частота аллели A выше в подгруппе больных с протеинурией менее 0,3 г/л посравнению с группой беременных без осложнений беременности (p<0,05; pcor<0,05) иподгруппой пациенток с уровнем белка более 0,3 г/л (p<0,05).
Максимальная частота аллели Aбыла зарегистрирована среди пациенток без сахарного диабета (p=0,0138, pcor=0,0414;ОШ=2,18). Также установлены различия в распределении частот генотипов rs2368564 междупациентками с гестозом без сопутствующего сахарного диабета, группой сравнения иподгруппой женщин с гестозом на фоне сахарного диабета. У гетерозигот GA повышена, а угомозигот GG снижена вероятность развития гестоза (p=0,0096, pcor=0,0288. ОШ=2,71 иp=0,0081, pcor=0,0243, ОШ=0,38 при сравнении с группой женщин без осложненийбеременности). Таким образом, для rs2368564 гена REN нами установлена ассоциация сгестозом у женщин без сахарного диабета.Подтверждена ассоциация с гестозом делеции -675 5G>4G (rs1799768) в гене ингибитораактиватора плазминогена 1-го типа PAI1.
Установлено, что гетерозиготный генотип 5G4Gявляется предрасполагающим фактором к развитию гестоза, в то время как генотип 5G5Gобладает протективным действием. Патогенетическая роль PAI1 при гестозе уже много летявляется предметом специальных исследований. Уровень мРНК гена PAI1 и белка PAI1повышен в крови и плаценте пациенток с гестозом [Teng et al., 2009]. Повышение уровня PAI1 вкрови является наиболее часто встречающейся причиной снижения фибринолитическойактивности крови и формирования гиперкоагуляции, что предрасполагает к развитию гестоза[Охтырская и др., 2011].
Избыточное содержание PAI1 также может привести к ингибированиюинвазии трофобласта в спиральные артерии матки и к нарушению имплантации [Охтырская идр., 2011]. Делеция одного нуклеотида в полиморфном сайте rs1799768 (-675 5G>4G) являетсяодной из причин, обуславливающих повышение уровня PAI1 в крови [Dawson et al., 1993].Ассоциация rs1799768 с гестозом показана в работах японских [Yamada et al., 2000],итальянских [Fabbro et al., 2000], немецких [Gerhardt et al., 2005a] и отечественных авторов[Мозговая, 2003; Трифонова и др., 2010; Павлова, 2013].
В исследовании Мозговой Е. В. (2003)установлено, что носительство аллели 4G предрасполагает к развитию гестоза, при этомнаибольшему риску подвержены беременные с заболеваниями почек, несколько меньшему - сАГ и сахарным диабетом. В работе Павловой К. К. (2011) выявлена ассоциация rs1799768 со107всеми изученными формами гестоза. Повышение частот аллели 4G и генотипа 4G4G былозафиксировано в общей группе с гестозом, в подгруппах с легкой и тяжелой формой патологии,с заболеваниями сердечно-сосудистой и мочеполовой систем (р<0,05) [Павлова, 2011]. В нашемисследовании различия в распределении частот генотипов по rs1799899 также былиобнаружены при сравнении практически всех подгрупп больных с группой женщин безосложнений беременности.
Так, генотип 5G4G по сравнению с выборкой женщин безосложнений беременности чаще встречался в общей группе с гестозом (57,3% p=0,0215;ОШ=1,82), подгруппах пациенток с АД более 140/90 мм.рт.ст. (56,5%, p=0,0375), позднимгестозом (60,6%, p=0,0115, pcor=0,0345; ОШ=2,09), гестозом на фоне заболеваний щитовиднойжелезы (64,4%, p=0,0192, pcor>0,05; ОШ=2,46), варикозной болезни (66,7%, p=0,0229, pcor>0,05),вегето-сосудистойдистонии(70,2%,p=0,0024,pcor=0,0072)исахарногодиабета(62,4%,p=0,0080, pcor=0,024; ОШ=2,40). Наибольший риск имели беременные с вегетососудистой дистонией (ОШ=3,20) и варикозной болезнью (ОШ=2,71), наименьший – былзарегистрирован в подгруппе больных с АД более 140/90 мм.рт.ст.
(ОШ=1,76). Самая низкаячастота генотипа 5G5G была выявлена в подгруппах больных с гестозом на фоне патологийщитовидной железы (6,7%, p=0,0066, pcor=0,0198, ОШ=0,20) и сахарного диабета (9,4%,p=0,0040, pcor=0,0120, ОШ=0,22), чуть выше - при гестозе на фоне гипертонической болезни(10,3%, p=0,0230, pcor>0,05, ОШ=0,32), ожирения (10,4%, p=0,0166, pcor=0,0498, ОШ=0,33) ивегето-сосудистой дистонии (10,6%, p=0,0323, pcor>0,05, ОШ=0,33). Генотип 5G5G также режевстречался в общей группе с гестозом (14,7%, p=0,0332; ОШ=0,48), подгруппах пациенток с АДболее 140/90 мм.рт.ст. (14,9%, p=0,0333, ОШ=0,49) и протеинурией менее 0,3 г/л (12,0%,p=0,0122, pcor=0,0366, ОШ=0,38).
Полученные результаты демонстрируют, что степеньассоциации rs1799899 с гестозом варьирует в зависимости от клинических проявленийпатологии и фоновых заболеваний. При этом невозможно определить форму гестоза, с которойварианты rs1799899 были бы однозначно ассоциированы. В связи с этим можно предположить,что rs1799768 гена PAI1, скорее всего, обуславливает общую предрасположенность к развитиюгестоза: генотип 5G4G является маркером повышенного риска, а генотип 5G5G можетрассматриваться как протективный.Еще одним полиморфным сайтом, варианты которого ассоциированы с риском гестоза, внашем исследовании оказался rs1801133 (677C>T) гена метилентетрагидрофолатредуктазыMTHFR.Результатомзамены677C>Tможетбытьразвитиегипергомоцистеинемии,являющейся одной из причин развития дисфункции эндотелия и различных осложненийбеременности, в том числе и гестоза [Зайнуллин и др., 2007; Mutze et al., 2008; Баранов и др.,2009].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
