Диссертация (1145983), страница 21
Текст из файла (страница 21)
В подгруппе больных по сравнению с группой женщин без осложненийбеременности реже встречался генотип 5G5G (10,4% против 26,3%) (p=0,0166, df=1; ОШ=0,33,95%ДИ: 0,13-0,81). Значения pcor были меньше 0,05 при сравнении подгруппы больных свыборкой беременных без осложнений только по частоте генотипа 5G5G (pcor=0,0498). В случаеrs5888 гена SCARB1 была выявлена ассоциация аллели T с гестозом на фоне ожирения (54,6%против 40,5% в группе сравнения) (p=0,0164, df=1; pcor=0,0492; ОШ=1,77, 95%ДИ: 1,13-2,77).Частота этой аллели была выше у пациенток с ожирением по сравнению с больными безизбыточного веса (37,2%) (p=0,0032, df=1; pcor=0,0096; ОШ=2,00, 95%ДИ: 1,27-3,25).
Выявленыразличия в распределении частот генотипов между подгруппами пациентками с ожирением ибез такого (χ2=13,407, p=0,001, df=2; pcor=0,003). Анализ генотипов показал повышение частотыгомозигот TT среди больных с ожирением (32,3%) по сравнению с подгруппой пациенток безожирения (8,6%) (p=0,0005, df=1; pcor=0,0015; ОШ=5,11, 95%ДИ: 2,01-13,00) и группойсравнения (13,7%) (p=0,0059, df=1; pcor=0,0177; ОШ=3,01, 95%ДИ: 1,38-6,59). Выявленныеразличия в распределении частот генотипов между пациентками с ожирением и женщинамигруппы сравнения (χ2=8,159, p=0,017, df=2) после коррекции с помощью процедуры pcorоказались статистически не значимыми (pcor>0,05).При сравнении выборки женщин без осложнений беременности и группы пациенток сгестозом в зависимости от наличия заболеваний щитовидной железы были отмечены некоторыеизменения в распределении частот аллелей и генотипов rs3764261 гена CETP (pcor>0,05)(приложение Б, таблица 7).
Вместе с тем, нами отмечены различия в распределении частотгенотипов между группой сравнения и подгруппой c гестозом по rs1799768 гена PAI1 (χ2=9,001,p=0,011, df=2; pcor=0,033), rs1801133 гена MTHFR (χ2=6,569, p=0,0375, df=2; pcor>0,05) и rs328гена LPL (χ2=7,648, p=0,0218, df=2; pcor>0,05) (таблица 18). В подгруппе больных режевстречались генотипы 5G5G rs1799768 (6,7% против 26,3%) (p=0,0066, df=1; pcor=0,0198;ОШ=0,20, 95%ДИ: 0,06-0,70), CC rs1801133 (35,6% против 58,6%) (p=0,0122, df=1; pcor=0,0366;ОШ=0,39, 95%ДИ: 0,19-0,81) и CG rs328 (2,3% против 17,2%) (p=0,0128, df=1; pcor=0,0384;ОШ=0,11; 95%ДИ:0,01-0,87). Также в подгруппе с патологиями щитовидной железынаблюдалось небольшое повышение частот генотипов 5G4G rs1799768 и CT rs1801133 посравнению выборкой женщин без осложнений беременности (49,0% против 31,3% и 53,3%против 34,3%) (p=0,0192, df=1; pcor>0,05; ОШ=2,46, 95%ДИ: 1,19-5,10 и p=0,0252, df=1;pcor>0,05; ОШ=2,18, 95%ДИ: 1,07-4,48), а также снижение частоты генотипа CG rs328 посравнению с подгруппой женщин без заболеваний щитовидной железы (15,2%) (p=0,0235, df=1;pcor>0,05; ОШ=0,13; 95%ДИ: 0,02-1,01).При анализе ассоциаций вариантов исследуемых полиморфных сайтов с гестозом взависимости от наличия сахарного диабета наиболее значимые результаты были получены для81участков генов ITGA2 rs1126643, PAI1 rs1799768, REN rs2368564 и AGTR2 rs11091046 (таблица19, приложение Б, таблица 8).Таблица 18 - Частоты генотипов и аллелей исследуемых полиморфных сайтов,ассоциированных с риском развития гестоза на фоне заболеваний щитовидной железы (ЗЩЖ)Подгруппы пациенток с гестозомГруппа сравненияЗЩЖНет ЗЩЖpn%n%n%12345PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G)5G5G32026p2,4= 0,0066, p3,4=0,1812, p2,3=0,0843-0,66,714,010,717,824,917,626,335,05G4G296142p2,4= 0,0192, p3,4=0,0979, p2,3=0,287450,464,478,445,354,563,732,742,452,14G4G133131p2,4=0,8466, p3,4=0,0979, p2,3=1,000015,728,942,119,427,736,022,231,340,45G351019428,838,949,038,645,151,640,547,554,5p2,4=0,2016, p2,3=0,3781, p3,4=0,62644G5512310451,061,171,248,454,961,445,552,559,5MTHFR rs1801133 (677С>Т)CC165358p2,4=0,0122, p3,4=0,1285, p2,3=0,214621,635,649,638,047,356,648,958,668,3CT245334p2,4=0,0252, p3,4=0,0686, p2,3=0,373838,753,367,938,047,356,625,034,343,8TT567p2,4=0,5168, p3,4=0,7757, p2,3=0,29691,911,120,31,25,49,62,07,112,2C5615915052,262,272,265,171,076,969,875,881,8p2,4= 0,0239, p3,4=0,2734, p2,3=0,1410T34654827,837,847,823,129,034,918,224,230,2LPL rs328 (1595С>G)CC418681p2,4=0,1223, p3,4=1,0000, p2,3=0,126485,893,2100,674,581,989,374,281,889,4CG12,31615,21717,2p2,4=0,0128, p3,4=0,8494, p2,3=0,0235-2,16,78,322,19,824,6GG24,532,911,0p2,4=0,2240, p3,4=0,6219, p2,3=0,6322-1,610,6-0,36,1-1,03,0C8394,318889,517990,489,599,185,393,786,394,5p2,4=0,3575, p3,4=0,8695, p2,3=0,2682G522190,95,710,56,310,514,75,59,613,7Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точный тест Фишера).2 Цветом выделены ячейки со статистически значимыми отличиями (p<0,05), полученными присравнительном анализе распределения частот генотипов между подгруппой больных с ЗЩЖ и группой сравнения(критерий χ2).3 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.Генотип,аллельДля rs1126643 гена ITGA2 были выявлены различия в распределении частот генотиповмежду подгруппой пациенток с сахарным диабетом и группой сравнения (χ2=8,953, p=0,0114;df=2, pcor=0,0188).
Так, при гестозе на фоне сахарного диабета частоты генотипов CC и CTсоставили 44,6% и 37,3%, в группе сравнения - 28,3% (p=0,0295, df=1; pcor=0,0885; ОШ=2,04;95%ДИ: 1,10-3,77) и 59,6% (p=0,0031, df=1; pcor=0,0093; ОШ=0,40; 95%ДИ: 0,22-0,74). Такженаблюдались различия при сравнении частот генотипов и аллелей между подгруппамипациенток с гестозом на фоне сахарного диабета и без такового (χ2=8,758, p=0,0125; df=2;pcor=0,0375 для генотипов): CC (22,4% при отсутствии сахарного диабета) (p=0,0057, df=1;pcor=0,0171; ОШ=2,79; 95%ДИ:1,36-5,72), CT (58,2% при отсутствии сахарного диабета)(p=0,0136, df=1; pcor=0,0408; ОШ=0,43; 95%ДИ: 0,22-0,83), и T (36,7% против 48,5%) (p=0,0458,df=1; pcor>0,05; ОШ=0,62; 95%ДИ: 0,39-0,98).
Анализ частот генотипов rs1799768 гена PAI1обнаружил различия между подгруппой пациенток c гестозом на фоне сахарного диабета игруппой сравнения (χ2=10,691, p=0,0048, df=2; pcor=0,0144). Генотип 5G5G чаще встречался в82группе женщин без осложнений беременности (26,3%) по сравнению с больными (9,4%)(p=0,0040, df=1; pcor=0,0120; ОШ=0,22, 95%ДИ: 0,09-0,56).
В то же время частота генотипа5G4G была выше в подгруппе женщин с сахарным диабетом (62,4%) (p=0,0080, df=1;pcor=0,0240; ОШ=2,40, 95%ДИ: 1,32-4,37).Таблица 19 - Частоты генотипов и аллелей исследуемых полиморфных сайтов,ассоциированных с гестозом на фоне сахарного диабета (СД)Подгруппы пациенток с гестозомГруппа сравненияСДНет СДpn%n%n%12345ITGA rs1126643 (807C>Т)CC371528p2,4=0,0295, p3,4=0,4714, p2,3=0,005733,944,655,312,422,432,419,428,337,2CT313959p2,4=0,0031, p3,4=0,8735, p2,3=0,013626,937,347,746,458,270,049,959,669,3TT151312p2,4=0,2988, p3,4=0,2686, p2,3=0,83669,818,126,49,919,428,95,712,118,5C1056911556,063,370,643,051,560,051,258,165,0p2,4=0,3341, p3,4=0,2611, p2,3=0,0458T61658329,436,744,040,048,557,035,041,948,8PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G)5G5G89,41526p2,4=0,0040, p3,4=0,4705, p2,3=0,06833,215,611,420,830,217,626,335,05G4G5362,43751,44242,4p2,4=0,0080, p3,4=0,2784, p2,3=0,196252,172,739,962,932,752,14G4G2428,22027,83131,3p2,4=0,7470, p3,4=0,7352, p2,3=0,003318,637,817,438,222,240,45G6940,66746,59447,533,248,038,354,740,554,5p2,4=0,2069, p3,4=0,9128, p2,3=0,30544G1017710452,059,466,845,353,561,745,552,559,5REN rs2368564 (83G>A)GG6881,94380p2,4=1,0000, p3,4=0,0081, p2,3=0,006273,690,250,061,472,873,080,888,6GA910,82434,31616,2p2,4=0,3882, p3,4=0,0096, p2,3=0,00074,117,523,245,48,923,5AA67,334,333,0p2,4=0,3041, p3,4=0,6927, p2,3=0,50951,712,9-0,59,2-0,46,4G14587,311078,617688,982,292,471,885,484,593,3p2,4=0,7448, p3,4=0,0138, p2,3=0,0458A2130227,612,717,814,621,428,26,711,115,5Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точный тест Фишера).2 Цветом выделены ячейки со статистически значимыми отличиями (p<0,05), полученными присравнительном анализе распределения частот генотипов между подгруппами больных (для генов ITGA иREN) или между подгруппой больных и группой сравнения (для генов ITGA, PAI1 и REN) (критерий χ2).3 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.Генотип,аллельЧастота аллели A rs2368564 гена REN была выше среди женщин с гестозом безсопутствующего сахарного диабета (21,4%) по сравнению с таковой в выборке женщин безосложнений беременности (11,1%) (p=0,0138, df=1; pcor=0,0414; ОШ=2,18; 95%ДИ: 1,20-3,98).Различия в распределении частот генотипов rs2368564 установлены между пациентками сгестозом без сахарного диабета, группой сравнения (χ2=7,989, p=0,0184, df=2; pcor=0,0552) иподгруппой женщин с гестозом на фоне сахарного диабета (χ2=12,434, p=0,0020, df=2;pcor=0,0060).
Так, генотип GG реже встречается среди женщин с гестозом без сахарного диабета(61,4%) по сравнению с группой женщин без осложнений (80,8%) (p=0,0081, df=1; pcor=0,0243;ОШ=0,38; 95%ДИ: 0,19-0,76) и подгруппой больных с сахарным диабетом (81,9%) (p=0,0062;df=1; pcor=0,0186; ОШ=0,35; 95%ДИ: 0,17-0,73). Частота генотипа GA, наоборот, выше в83подгруппе беременных с гестозом без сахарного диабета (34,3%) в сравнении с выборкойбеременных без осложнений (16,2%) (p=0,0096, df=1; pcor=0,0288; ОШ=2,71; 95%ДИ: 1,31-5,61)и подгруппой с сахарным диабетом (10,8%) (p=0,0007, df=1; pcor=0,0021; ОШ=4,29; 95%ДИ:1,83-10,0). Выявленные различия в распространенности генотипа CC rs11091046 гена AGTR2между беременными с гестозом на фоне сахарного диабета и женщинами группы сравнения(30,5% и 16,2%) (p=0,0316, df=1; ОШ=2,28; 95%ДИ: 1,12-4,64) после коррекции намножественные сравнения оказались статистически не значимыми (pcor>0,05) (приложение Б,таблица 8).При сравнении подгруппы пациенток с варикозной болезнью и выборки женщин безосложнений беременности были отмечены тенденции к увеличению или уменьшению частотопределенных аллелей и/или генотипов для полиморфных сайтов генов REN rs2368564, PAI1rs1799768, MTHFR rs1801133 и SCARB1 rs5888 (pcor>0,05) (приложение Б, таблица 9).
Наряду сэтим, в подгруппе с варикозной болезнью чаще встречались генотипы, содержащие аллель Crs2695121 гена NR1H2 (100%), суммарная частота которых в группе сравнения составила 84,2%(p=0,0209, df=1; pcor=0,0627; ОШ=11,75, 95%ДИ: 0,68-202,42), в подгруппе без варикознойболезни - 81,7% (p=0,0078, df=1; pcor=0,0234; ОШ=13,93, 95%ДИ: 0,82-236,54). Также дляrs2695121 были обнаружены различия в распределении частоты аллели C между подгруппойпациенток с варикозной болезнью и без таковой (73,3% и 57,9%) (p=0,0197, df=1; pcor>0,05;ОШ=2,00, 95%ДИ: 1,07-3,74) (рисунок 12).*#100#Частота, %806040200TTВБ (n=30)TC+CCнет ВБ (n=120)CГруппа сравнения (n=95)Рисунок 12 - Частоты генотипов и аллели С rs2695121 гена NR1H2 (-103 T>C) в подгруппахпациенток с гестозом в зависимости от наличия варикозной болезни (ВБ)Примечание - *обозначены статически значимые отличия (p<0,05, точный тест Фишера),полученные при сравнении подгруппы с ВБ и группы женщин без осложнений беременности; # статически значимые отличия (p <0,05, точный тест Фишера), полученные при сравнении подгрупп c ибез ВБ, планки погрешностей указывают 95%ДИ.843.1.4 Сочетания вариантов исследуемых полиморфных сайтов при гестозеДля поиска сочетаний вариантов исследуемых полиморфных сайтов, ассоциированных сриском развития гестоза, нами был использован метод снижения многомерной размерностиMDR (Multifactor Dimensionality Reduction) [Ritchie M.D.
et al., 2003]. С помощью алгоритмавсестороннего поиска (exhaustive search) программы MDR определены одно-, двух-, трех- ичетырехлокусная модели, ассоциированные с риском развития гестоза. Параметры моделейприведены в таблице 20.Таблица 20 - Характеристика MDR-моделей при гестозеЧислолокусовMDR-модельBal.Acc.CVCSeSp1PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G)0,585/100,590,562PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G) x MTHFR rs1801133 (677C>T)0,623/100,780,450,672/100,560,780,799/100,760,8234AGT rs699 (704T>C) x AGTR2 rs11091046 (3123A>C) x BKR2rs1799722 (-58T>C)PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G) x AGT rs699 (704T>C) x AGTR2rs11091046 (3123A>C) x ADRB2 rs1042714 (79C>G)Примечания1 Bal. Acc.– сбалансированная точность (balanced accuracy) (соответствует AUC – площади под ROCкривой (area under the ROC curve).2 CVC–повторяемость результата (cross-validation consistency).3 Se–чувствительность (sensitivity).4 Sp–специфичность (specificity).Лучшей двухлокусной моделью оказалась комбинация полиморфных сайтов генов PAI1rs1799768 и MTHFR rs1801133 с низкой степенью воспроизводимости CVC=3/10 сосбалансированной точностью 0,62, специфичностью 0,45, чувствительностью 0,78 и χ2=12,5374(р=0,0004) (рисунок 13, А).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
