Диссертация (1145983), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Исключение составили rs2368564 гена REN, rs1799768 гена PAI1, rs328 генаLPL у больных с гестозом и rs1799722 гена BKR2, rs1042713 гена ADRB2, rs1800779 гена NOS3и rs1126643 гена ITGA2 в группе сравнения (таблица 10).Наблюдаемое несоответствие равновесию Харди-Вайнберга возможно связано с тем, чтогруппа пациенток с гестозом и группа сравнения не являются случайными популяционными63выборками.Вгруппупациентоксгестозомвключеныженщины,изначальнопредрасположенные к развитию осложнений беременности. В группу сравнения, наоборот,вошли женщины без явных акушерских и гинекологических патологий.
Не исключено, чтонаблюдаемые нарушения равновесия Харди-Вайнберга косвенно отражают функциональнуюважность продуктов этих генов в процессах репродукции.Таблица 10 - Наблюдаемые и ожидаемые частоты генотипов полиморфных сайтов геновREN rs2368564, PAI1 rs1799768, LPL rs328, BKR2 rs1799722, ADRB2 rs1042713, NOS3 rs1800779и ITGA2 rs1126643 в исследуемых группахГруппа пациенток сгестозомГруппаПолиморфныйсайт (замена,делеция)REN rs2368564(83G>A)PAI1 rs1799768(-675 5G>4G)LPL rs328(1595С>G)Группа сравненияBKR2 rs1799722(58T>C)ADRB2 rs1042713(46A>G)NOS3 rs1800779(-786T>C)ITGA2 rs1126643(807C>Т)ГенотипGGGAAA5G5G5G4G4G4GCCCGGGTTTCCCAAAGGGTTTCCCCCCTTTНаблюдаемая частотаОжидаемая частотаn%n%1113392390441271751057323031383159928591265,472,579,6106,342,54,229,577,050,5123,224,61,215,047,037,020,949,228,937,047,015,033,448,217,462,169,476,715,121,628,12,25,99,69,214,720,249,657,365,021,028,035,079,585,290,96,311,416,50,53,46,34,210,116,047,957,667,323,132,341,521,230,339,422,231,340,428,838,448,022,231,340,449,959,669,33,49,114,819,428,337,249,959,669,35,712,118,520,727,834,90,22,85,412,718,824,941,349,156,924,832,139,476,682,788,810,516,522,5-0,60,82,28,015,122,237,747,557,327,937,446,913,121,129,139,849,759,620,229,238,227,937,446,937,747,557,38,015,122,224,433,743,038,848,758,610,117,625,1РХВχ2p7,64470,00574,39870,036014,10170,00024,42150,035513,52540,00026,37890,01154,96240,0259Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05).2 РХВ – равновесие Харди–Вайнберга.3 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей исследуемых генов между группамипациенток с гестозом и женщин без осложнений беременности выявил статистически значимыеразличия по некоторым генам системы свертывания крови, регуляции АД и факторовдисфункции эндотелия (таблица 11).Данные, представленные в таблице 11, свидетельствуют о наличии отличий враспределении частот генотипов для rs6046 гена F7 (χ2=6,106, df=2, p=0,047).
Среди пациентокс гестозом не было выявлено ни одного случая протективного генотипа АА, в группе сравненияон был обнаружен у 4 (4,0%) женщин (p=0,0275, df=1; ОШ=0,07 95%ДИ: 0,00-1,40).64Таблица 11 - Частоты генотипов и аллелей полиморфных сайтов генов F7 rs6046, F2rs1799963, AGTR2 rs11091046, PAI1 rs1799768 и MTHFR rs1801133 в исследуемых группахГенотип,аллельГруппа пациенток сгестозомnGGGAAAGA11626025826GGGAAAGA156103131AACACCAC3770461441625G5G5G4G4G4G5G4G239044136178%Группа сравненияnF7 rs6046 (10976G>A)7567,475,884,22011,918,324,712,320,228,140,00,00,00,14,07,917087,490,894,281,085,990,8285,99,212,59,214,119,0F2 rs1799963 (20210G>A)9398,299,4100,689,293,998,60,66-0,61,81,46,110,80,000,00,00,00,00,099,719299,1100,394,697,099,46-0,30,30,90,63,05,4AGTR2 rs11091046 (3123A>C)2917,424,231,020,229,338,445,75437,853,644,654,564,430,11622,837,48,916,223,547,111241,552,749,756,663,552,98647,358,536,543,450,3PAI1 rs1799768 (-675 5G>4G)269,214,720,217,626,335,04249,657,365,032,742,452,13121,028,035,022,231,340,49437,843,348,840,547,554,510451,256,762,245,552,559,5MTHFR rs1801133 (677C>T)5836,143,951,748,958,668,33441,349,156,924,934,343,773,07,011,02,07,112,215063,468,573,669,875,881,84826,431,536,618,224,230,275,381,788,1χ2 (p)p6,1060(0,047)0,33270,74090,0275-0,1061-0,0145--0,01516,267(0,044)0,38200,19760,0162-0,04477,116(0,029)0,03320,02150,5762-0,3632%CC690,02905,649CT770,0275(0,059)TT111,0000C2150,0881T99Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05).
Сравнениераспределений частот генотипов между анализируемыми группами проводили с помощью критерия χ2.Для сравнения частот генотипов и аллелей между группами использовали двусторонний точный тестФишера.2 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.В группе пациенток с гестозом мутация в гене F2 (rs1799963) в гетерозиготномсостоянии была зафиксирована лишь у одной пациентки (0,6%), тогда как в группе сравненияэта мутация встречалась несколько чаще (6,1%) (p=0,0145, df=1, ОШ=0,10; 95%ДИ: 0,01-0,84).Частота "неблагоприятной" аллели A была ниже в группе беременных с гестозом (0,3%) посравнению с женщинами без осложнений беременности (3,0%) (p=0,0151, df=1; ОШ=0,10;95%ДИ: 0,01-0,86).
В нескольких работах также было выявлено снижение частоты мутации вгруппе больных по сравнению с выборкой женщин без осложнений беременности [Kankova et65al., 2000; Livingston et al., 2001]. На основании наших результатов можно заключить, что приналичии замены 20210G>A в гене F2 (rs1799963) вероятность развития гестоза не увеличена.Анализ полиморфного сайта rs1109104 гена AGTR2 выявил различия в распределениичастот генотипов и аллелей в исследуемых группах (χ2=6,267, p=0,044, df=2; p=0,0447, df=1).Генотип CC и аллель C у больных встречались чаще (30,1% и 52,9%), чем в группе сравнения(16,2% и 43,4%) (p=0,0162, df=1; ОШ=2,23, 95%ДИ: 1,18-4,22 и ОШ=1,47, 95%ДИ:1,02-2,10).В случае rs1799768 гена PAI1 также были выявлены различия (χ2=7,116, p=0,029, df=2).У больных с гестозом чаще встречался генотип 5G4G (57,3% и 42,4% в группе сравнения)(p=0,0215, df=1; ОШ=1,82; 95%ДИ: 1,10-3,03), тогда как в группе сравнения доминирующимипо частоте оказались гомозиготы 5G5G (26,3% и 14,7%) (p=0,0332, df=1; ОШ=0,48; 95%ДИ:0,26-0,90).Сравнительныйанализчастотгенотиповrs1801133 гена MTHFRне показалстатистически значимых различий (χ2 =5,649, p=0,059, df=2).
Однако генотип CC оказалсяпревалирующим в группе сравнения (58,6% против 43,9% в группе пациенток с гестозом)(p=0,0290, df=1; ОШ=0,55, 95%ДИ: 0,33-0,92), тогда как у больных с гестозом наблюдалосьповышение частоты генотипа CT (49,1% против 34,3% в группе сравнения) (p=0,0275, df=1;ОШ=1,84, 95%ДИ: 1,09-3,09).3.1.3 Особенности ассоциации вариантов исследуемых полиморфных сайтовс риском развития различных клинических форм гестозаАссоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов с гестозом разнойтяжести.
Согласно классификации Савельевой Г.М. и соавт. (2001) группа пациенток сгестозом включала 40 (25,5%) женщин с гестозом средней степени тяжести, 52 (33,1%) - сгестозом тяжелой степени и 65 (41,4%) - с явлениями преэклампсии.Анализ ассоциации вариантов исследуемых полиморфных сайтов с гестозом различнойтяжести выявил некоторые особенности в распределении частот генотипов и/или аллелей по 5-игенам-кандидатам: REN (rs2368564), AGTR2 (rs11091046), PAI1 (rs1799768), MTHFR (rs1801133)и APOA1 (rs4938303) (таблица 12).66Таблица 12 - Частоты генотипов и аллелей полиморфных сайтов генов REN rs2368564, AGTR2 rs11091046, ADRB2 rs1042714, PAI1rs1799768, MTHFR rs1801133 и APOA1 rs4938303 у пациенток с гестозом различной тяжестиГенотип,аллель1Гестоз среднейстепениn%2Подгруппы пациентокГруппа сравненияГестоз тяжелойПреэклампсиястепениn%n%n%345REN rs2368564 (83G>A)GG2650,265,079,83865,977,689,34762,673,484,28073,080,888,6GA1113,727,541,3109,120,431,7129,218,828,4168,916,223,5AA3-0,77,515,71-1,92,05,951,27,814,43-0,43,06,4G6369,778,787,78681,387,894,310676,382,889,317684,588,993,3A172,321,330,31222225,712,218,710,717,223,7AGTR2 rs11091046 (3123A>C)6,711,115,5AA1114,128,242,31414,826,939,0129,219,028,82920,329,338,3AC1728,043,659,21923,436,549,63441,654,066,45444,754,564,3CC1114,128,242,31923,436,549,61615,927,038,1168,916,223,5AC393938,950,061,135,645,254,85811238,046,855,6668645,254,864,444,453,262,0PAI1 rs1799768 (–675 5G>4G)49,756,663,538,950,061,147575G5G75,717,529,397,117,427,717,626,335,073,210,818,42636,543,450,3p6p2,5=0,0765, p3,5=0,6676, p4,5= 0,3340,p2,3=0,2382, p2,4=0,3852, p3,4=0,6652p2,5=0,1560, p3,5=0,6467, p4,5=0,6762,p2,3=0,4618, p2,4=0,3365, p3,4=1,0000p2,5=0,3544, p3,5=1,0000, p4,5=0,2649,p2,3=0,3225, p2,4=1,0000, p3,4=0,2314p2,5=0,0355, p3,5=0,8468, p4,5=0,1359,p2,3=0,1524, p2,4=0,4711, p3,4=0,3509p2,5=1,0000, p3,5=0,8504, p4,5=0,1945,p2,3=1,0000, p2,4=0,3362, p3,4=0,3759p2,5=0,2626, p3,5=0,0408, p4,5=1,0000,p2,3=0,5228, p2,4=0,3106, p3,4=0,0608p2,5=0,1513, p3,5=0,0078, p4,5=0,1577,p2,3=0,5006, p2,4=0,8203, p3,4=0,2290p2,5=0,3490, p3,5=0,0691, p4,5=0,1082,p2,3=0,5508, p2,4=0,6672, p3,4=0,8940p2,5=0,3787, p3,5=0,2320, p4,5=0,0171,p2,3=1,0000, p2,4=0,3813, p3,4=0,4178Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точный тест Фишера).2 Цветом выделены ячейки со статистически значимыми различиями (p<0,05) в распределении частот генотипов, полученными присравнении подгрупп больных с группой сравнения (критерий χ2).3 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.67Продолжение таблицы 12123455G4G2444,860,075,22840,253,867,43846,458,470,44232,742,452,14G4G99,622,535,41516,528,841,12019,630,842,03122,231,340,45G4G384236,647,558,4465834,744,253,741,652,563,4CC1829,645,060,42534,548,161,72628,140,051,95848,958,668,3CT1932,047,563,02432,546,159,73440,252,364,43425,034,343,8TT3-0,77,515,73-0,65,812,251,27,714,272,07,112,2C5558,668,879,07462,571,279,98658,166,274,315069,875,881,8T2521,131,341,53020,128,837,5AA1218,634,350,02639,053,067,03445,958,671,33528,838,949,0AG2040,757,173,51925,238,852,42022,334,546,74741,252,261,8GG3-0,78,617,940,58,215,940,46,913,483,08,914,852 31,640,048,49455,87860,010446,365,351,668,4MTHFR rs1801133 (677С>Т)444825,733,841,9APOA1 rs4938303 (501A>G)40,547,554,545,552,559,518,224,230,26p2,5=0,0644, p3,5=0,2295, p4,5=0,0555,p2,3=0,6720, p2,4=1,0000 ,p3,4=0,7082p2,5=0,4081, p3,5=0,8530, p4,5=1,0000,p2,3=0,6329, p2,4=0,3804, p3,4=0,8420p2,5=1,0000, p3,5=0,6282, p4,5=0,2117,p2,3=0,7654, p2,4=0,3164, p3,4=0,5940p2,5=0,1879, p3,5=0,2327, p4,5=0,0254,p2,3=0,8346, p2,4=0,6855, p3,4=0,4540p2,5=0,1782, p3,5=0,1641, p4,5=0,0245,p2,3=1,0000, p2,4=0,6902, p3,4=0,5782p2,5=1,0000, p3,5=1,0000, p4,5=1,0000,p2,3=1,0000, p2,4=1,0000, p3,4=0,7312p2,5=0,2325, p3,5=0,4082, p4,5=0,0609,p2,3=0,747,4 p2,4=0,7631, p3,4=0,4798p2,5=0,6851, p3,5=0,1521, p4,5=0,0278,p2,3=0,1201, p2,4=0,0322, p3,4=0,6961,p2,5=0,6917, p3,5=0,1561, p4,5=0,0426,p2,3=0,1221, p2,4=0,0510, p3,4=0,6900p2,5=1,0000, p3,5=1,0000, p4,5=0,7653,p2,3=1,0000, p2,4=1,0000, p3,4=1,0000p2,5=0,7700, p3,5=0,2287, p4,5=0,0535,p2,3=0,2385, p2,4=0,0677, p3,4=0,6384A447188117 58,065,072,051,662,974,263,572,481,368,175,983,7G2627286325,837,148,418,727,636,516,324,131,928,035,042,0Примечания1 Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точный тест Фишера).2 Цветом выделены ячейки со статистически значимыми различиями (p<0,05) в распределении частот генотипов, полученными присравнении подгрупп больных с группой сравнения (критерий χ2).3 Слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы 95 % ДИ.68Различия в распределении частот аллелей между группой сравнения и выборкойпациентов с гестозом средней степени установлены для rs2368564 гена REN (p=0,0355, df=1).Частота аллели A была выше в этой подгруппе больных (21,3%) по сравнению с группойсравнения (11,1%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
