Диссертация (1144820), страница 40
Текст из файла (страница 40)
Наиболее значимыекомбинации повышенного риска: APOE (E3/E3) x NOS3 (T/C) (p=1,40*10-3,266267OR=3,20, 95%ДИ: 1,500-7,200), APOE (E3/E3) x NOS3 (T/T) (p=0,01, OR=2,60,95%ДИ: 1,200-5,900).Модель из трех локусов (см. табл. 55) - APOE (E2/E3/E4) x REN (G/A)x NOS3 (T/C) не имела высокой воспроизводимости (CVC=4/10) притестируемой сбалансированной точности 0,86, чувствительности 0,98, испецифичности 0,74, χ2=134,15 (р<0,0001). К сочетаниям повышенного рискаАГ у мальчиков (см. табл. 56) отнесены десять вариантов, и ни одноговарианта не отнесено к комбинациям пониженного риска.
Наиболее значимаякомбинация повышенного риска - APOE (E3/E3) x REN (G/G) x NOS3 (T/C)(p=0,005, OR = 3,20, 95%ДИ: 1,400-8,100).АБРисунок 33. Диаграммы моделей взаимодействий генов при АГ умальчиков. А - двухлокусная; Б - трехлокусная. Примечание: темно-серыеячейки соответствуют комбинациям повышенного риска, светло-серыеячейки - пониженного риска, белые ячейки — отсутствуют сочетаниякомбинации аллелей. Левые столбики в ячейках — пациенты с АГ, правые —контроль (школьники).267268Таблица 55. Анализ межгенных взаимодействий при АГ у мальчиков,рассчитанный методом исчерпывающего поиска с помощью программыMDR v3.0.2.Числолокусов2Модель межгенныхвзаимодействийBal.Acc.CVCSESP2119,730,835/10 0,98 0,69(p <0,0001)3134,15APOE (E2/E3/E4) x REN0,864/10 0,98 0,74(p <(G/A) x NOS3 (T/C)0,0001)Примечание.
Bal. Acc.– сбалансированная точность; CVC –APOE (E2/E3/E4) x NOS3(T/C)повторяемость результата; SE – чувствительность; SP – специфичность.Таблица 56. Комбинации аллелей повышенного и пониженного рискаразвития АГ у мальчиков.Группа/генотипГипертония КонтрольpOR (95%ДИ)(N=124),(N=123),N (%)N (%)2-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного рискаAPOE (E3/E3) x NOS332 (25,8)12 (9,8) 0,00143,20 (1,500 (T/C)7,200)APOE (E3/E3) x NOS327 (21,8)12 (9,8)2,60 (1,200 0,01(T/T)5,900)APOE (E3/E3) x NOS311 (8,9)5 (4,1)0,192,30 (0,710 (C/C)8,700)APOE (E2/E3) x NOS38 (6,5)3 (2,4)0,222,70 (0,640 (T/C)16,000)APOE (E2/E3) x NOS38 (6,5)1 (0,8)8,40 (1,100 0,04(T/T)380,000)APOE (E3/E4) x NOS37 (5,6)3 (2,4)0,332,40 (0,530 (T/C)15,000)APOE (E3/E4) x NOS39 (7,3)1 (0,8)9,50 (1,300 0,02(T/T)420,000)Варианты комбинаций аллелей пониженного риска3-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного риска268269APOE (E3/E3) x REN25 (20,2)9 (7,3)3,20 (1,400 0,005(G/G) x NOS3 (T/C)8,100)APOE (E3/E3) x REN21 (16,9)9 (7,3)2,60 (1,100 0,03(G/G) x NOS3 (T/T)6,700)APOE (E3/E3) x REN7 (5,6)4 (3,3)0,541,80 (0,440 (G/G) x NOS3 (C/C)8,500)APOE (E3/E3) x REN4 (3,2)2 (1,6)0,682,00 (0,280 (G/A) x NOS3 (T/C)23,000)APOE (E3/E3) x REN5 (4)1 (0,8)0,215,10 (0,560 (G/A) x NOS3 (T/T)240,000)APOE (E3/E3) x REN3 (2,4)1 (0,8)0,623,00 (0,240 (G/A) x NOS3 (C/C)160,000)APOE (E3/E3) x REN3 (2,4)1 (0,8)0,623,00 (0,240 (A/A) x NOS3 (T/C)160,000)APOE (E2/E3) x REN8 (6,5)2 (1,6)0,14,20 (0,810 (G/G) x NOS3 (T/C)41,000)APOE (E2/E3) x REN5 (4,0)1 (0,8)0,215,10 (0,560 (G/G) x NOS3 (T/T)240,000)APOE (E3/E4) x REN5 (4,0)1 (0,8)0,215,10 (0,560 (G/G) x NOS3 (T/C)240,000)Варианты комбинаций аллелей пониженного рискаПримечание.
Жирным шрифтом выделены статистически значимыеразличия (p<0,05); OR - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.Лучшей двухлокусной моделью риска АГ у девочек (см. табл. 57, рис.34) была комбинация локусов AGT (M/T) x NOS3 (T/C) со средней степеньювоспроизводимости CVC=6/10, с тестируемой сбалансированной точностью0,81, специфичностью 0,96, чувствительностью 0,67 и χ2=56,31 (р<0,0001).Анализ данной модели в таблицах сопряженности, представляющей собойкомбинации всех возможных вариантов 2-х локусной модели (табл. 58),установил два сочетания повышенного риска и одну комбинациюпониженного риска развития АГ.
Наиболее значимая из них - комбинацияповышенного риска: AGT (M/T) x NOS3 (C/C) (p=0,03, OR=11,00, 95%ДИ:0,870-590,000).Трехлокусная модель риска АГ у девочек (см. табл. 57) - APOE(E2/E3/E4) x AGT (M/T) x NOS3 (T/C) не имела высокую воспроизводимость269270(CVC=5/10)притестируемойсбалансированнойточности0,85,чувствительности 0,93, и специфичности 0,77, χ2=74,41 (р<0,0001). Ксочетаниям повышенного риска АГ у девочек (см.
табл. 58) отнесены два, апониженного - три варианта. Наиболее значимая комбинация повышенногориска - APOE (E3/E3) x AGT (M/T) x NOS3 (C/C) (p=0,01, OR = Inf, 95%ДИ:1,500- Inf).АБРисунок 34. Диаграмы моделей взаимодействий генов при АГ удевочек. А - двухлокусная; Б - трехлокусная. Примечание: темно-серыеячейки соответствуют комбинациям повышенного риска, светло-серыеячейки - пониженного риска, белые ячейки — отсутствуют сочетаниякомбинации аллелей. Левые столбики в ячейках — пациенты с АГ, правые —контроль (школьники).270271Таблица 57. Анализ межгенных взаимодействий при АГ у девочек,рассчитанный методом исчерпывающего поиска с помощью программыMDR v3.0.2.Числолокусов2Модель межгенныхвзаимодействийBal.Acc.CVCSESP256,31AGT (M/T) x NOS3 (T/C)0,816/10 0,96 0,67(p <0,0001)374,41APOE (E2/E3/E4) x AGT0,855/10 0,93 0,77(p <(M/T) x NOS3 (T/C)0,0001)Примечание. Bal.
Acc. – сбалансированная точность; CVC –повторяемость результата; SE – чувствительность; SP – специфичность.Таблица 58. Комбинации аллелей повышенного и пониженного рискаразвития АГ у девочек.Группа/генотипГипертония КонтрольpOR (95%ДИ)(N=46),(N=163),N (%)N (%)2-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного рискаAGT (M/T) x NOS33 (6,5)1 (0,6)11,00 (0,8700,03(C/C)590,000)Варианты комбинаций аллелей пониженного рискаAGT (T/T) x NOS32 (4,3)12 (7,4)0,740,57 (0,060 (T/T)2,700)AGT (M/T) x NOS311 (23,9)19 (11,7)2,40 (0,930 0,05(T/C)5,800)3-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного рискаAPOE (E3/E3) x AGT4 (8,7)2 (1,2)7,60 (1,000 0,02(M/M) x NOS3 (T/T)86,000)APOE (E3/E3) x AGT3 (6,5)0 (0)Inf (1,500 - Inf)0,01(M/T) x NOS3 (C/C)Варианты комбинаций аллелей пониженного рискаAPOE (E3/E4) x AGT1 (2,2)4 (2,5)10,88 (0,018 (M/T) x NOS3 (T/T)9,200)APOE (E3/E3) x AGT1 (2,2)10 (6,1)0,460,34 (0,008 (T/T) x NOS3 (T/T)2,500)271272APOE (E2/E3) x AGT1 (2,2)5 (3,1)10,70 (0,015 (M/T) x NOS3 (T/C)6,500)Примечание.
Жирным шрифтом выделены статистически значимыеразличия (p<0,05); OR - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.Таким образом, лучшей моделью риска АГ является комбинациялокусов AGTR2 (C/A) x NOS3 (T/C) с хорошей степенью воспроизводимостиCVC=9/10 с тестируемой сбалансированной точностью 0,81.
В пользу данноймодели свидетельствовали и результаты проведенных ранее ассоциативныхисследований генов-кандидатов при однолокусном сравнении (см. п.3.2.2.1.2). Наиболее значимыми комбинациями повышенного риска являютсясочетания: AGTR2 (A/A) x NOS3 (T/C), AGTR2 (A/A) x NOS3 (T/T), AGTR2(A/A) x NOS3 (С/C).При разделении по полу качественный состав моделей меняется. Таклучшая двухлокусная модель риска АГ у мальчиков - комбинация локусовAPOE (E2/E3/E4) x NOS3 (T/C) с невысокой степенью воспроизводимостиCVC=5/10, с тестируемой сбалансированной точностью 0,83, наиболеезначимые комбинации повышенного риска: APOE (E3/E3) x NOS3 (T/C),APOE (E3/E3) x NOS3 (T/T). У девочек – лучшей двухлокусной модельюриска является комбинация локусов AGT (M/T) x NOS3 (T/C) со среднейстепенью воспроизводимости CVC=6/10, с тестируемой сбалансированнойточностью 0,81,а наиболее значимая комбинация повышенного риска: AGT(M/T) x NOS3 (C/C).Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о важнойроли полиморфизма гена NOS3 в риске развития гипертонии у детейнезависимо от пола.
При этом, как следует из полученных данных, наличиеT-аллели при измененных вариантах гена APOE способствует развитию АГ умальчиков, а С-аллели при определенных вариантах гена AGT - к развитиюАГ у девочек. Развитию АГ независимо от пола способствует наличие аллелиА гена AGTR2.2722733.2.2.1.5.4 MDR подход для оценки риска метаболического синдрома иожирения.В модель по изучению предрасположенности к МСО вошлиследующие гены APOE, REN, AGT, AGTR1, AGTR2, BDKRB2, MTHFR, NOS3,LPL, ACE. Взаимодействия между ними анализировали как в группе в целом,так в отдельности у мальчиков и девочек.
Параметры межгенныхвзаимодействий генов при ожирении и метаболическом синдроме приведеныв таблице 59 (общая), 61 (мальчики с МСО), 63 (девочки с МСО) и нарисунках 35 (общая), 36 (мальчики с МСО), 37 (девочки с МСО).Лучшей двухлокусной моделью риска МСО (см. табл. 59, рис. 35)была комбинация локусов AGTR2 (C/A) x LPL (C/G) с хорошейвоспроизводимостью CVC=9/10, с тестируемой сбалансированной точностью0,76, специфичностью 0,96 и чувствительностью 0,57 и χ2=141,25 (р<0,0001).Анализ данной модели в таблицах сопряженности, представляющей собойкомбинации всех возможных вариантов 2-х локусной модели (табл.
60),позволил выявить одно сочетание повышенного риска и ни однойкомбинации пониженного риска развития МС. Статистически значимыхкомбинаций выявлено не было.Модель из трех локусов (см. табл. 59, рис. 35) - APOE (E2/E3/E4) xBR1 (BDKRB2) (T/C) x LPL (C/G) имела высокую воспроизводимость(CVC=9/10)притестируемойсбалансированнойточности0,82,чувствительности 0,98, и специфичности 0,66, χ2=195,06 (р<0,0001). Ксочетаниям пониженного риска развития МСО (см.
табл. 60) отнесены триварианта (p>0,06), и два варианта отнесено к комбинациям повышенногориска этого заболевания, наиболее значимые из которых: APOE (E2/E3) xBR1 (BDKRB2) (C/C) x LPL (C/C) (p=0,02, OR = 9,30, 95%ДИ: 1,100-430,000).273274АБРисунок 35. Диаграммы моделей взаимодействий генов при МСО.
А двухлокусная;Б-трехлокусная.Примечание:темно-серыеячейкисоответствуют комбинациям повышенного риска, светло-серые ячейки пониженного риска, белые ячейки — отсутствуют сочетания комбинацииаллелей. Левые столбики в ячейках — пациенты с МС, правые — контроль(школьники).Оптимальной двухлокусной моделью риска МСО у мальчиков (см.табл. 61, рис. 36) была комбинация локусов APOE (E2/E3/E4) x AGT (M/T) сосреднейстепеньювоспроизводимостиCVC=7/10,стестируемойсбалансированной точностью 0,85, специфичностью 1,00, чувствительностью0,69 и χ2=88,20 (р<0,0001).
Анализ данной модели в таблицах сопряженности(табл. 62), обнаружил четыре сочетания повышенного и ни однойкомбинации пониженного риска развития МСО у мальчиков. Наиболеезначимые комбинации повышенного риска: APOE (E3/E3) x AGT (M/M)274275(p=0,03, OR=3,20, 95%ДИ: 0,980-11,000), APOE (E3/E3) x AGT (M/T) (p=0,004,OR=3,30, 95%ДИ: 1,400-8,000).Таблица59.АнализмежгенныхвзаимодействийприМСО,рассчитанный методом исчерпывающего поиска с помощью программыMDR v3.0.2.ЧислоМодель межгенныхлокусоввзаимодействий2AGTR2 (A/C) x LPL (C/G)Bal.Acc.0,76CVCSESP9/100,96 0,572141,25(p <0,0001)3APOE (E2/E3/E4) x BR10,829/10 0,98 0,66 195,06(BDKRB2) (T/C) x LPL (C/G)(p <0,0001)Примечание. Bal.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
