Диссертация (1143463), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В заключение, надо отметить,что в принципе, АТФ в данном случае может служить как и биомаркером, так ирегулятором метаболических процессов, в частности, регулируя энергетический метаболизм (гликолиз) можно снизить цитотоксический эффектили резистентность к лекарствам.1.4. Динамические режимы в нейроморфныхсистемахСвязанные осцилляторы за последние десятилетия были предметомвесьма активного изучения, в том числе и потому, что синхронизацияиграет важную роль в таких биологических системах как сети нейронов [152–155] и колонии бактерий [156, 157].
Однако, в настоящее времяпостроение вычислительных моделей, имитирующих работу мозга какцелого по-прежнему остается задачей, крайне далекой от разрешения,несмотря даже на запущенные в последние годы амбициозные проекты, использующие суперкомпьтерные мощности, такие как35Blue BrainРис. 1.8:Ppoject2,Развитие гепатотоксичности при проведении фармакотерапии [32]Human Brain Project3и ряд других, см.
обзор [158].Поэтому более биофизически-реалистичной задачей является изучение малых модулей (minimal networks, microcircuits), составленных изнейрональных клеток различного типа, с целью понять механизм ихфункционирования при наличии связей между нейронами и научитьсястроить математические модели динамики таких систем, имитирующих23http://bluebrain.epfl.ch/https://www.humanbrainproject.eu36их активность при различных условиях и контролирующих воздействиях, что стало доступным на современном уровне медико-биологическогоэксперимента [159, 160].При этом среди функциональных отделов мозга особый интерес вэтом ключе вызывает гиппокамп (рис. 1.9) [161], функционирование которого обуславливает процессы формирования памяти, а также составляющие когнитивной активности и пространственной ориентации [162, 163].Стратегия поиска микросетей, объединяющих всего лишь несколько гиппокамапльных нейронов с учетом активирующих и ингибирующихсвязей между ними, и исследование получившихся модулей на основетеории динамических систем в тесной связи с экспериментальными данными по их временной осцилляционной активности, была сформулирована в 2000 году одним из лидеров данного раздела нейронауки – НэнсиКопелл (Nancy Kopell) в работе, озаглавленной “У нас есть ритм: динамические системы нервной системы” 4 [164].
В дальнейшем группа под ееруководством получила ряд ключевых результатов в направлении объяснения возможных механизмов возникновения различных ритмов, характерных для гиппокампальной активности (тета, бета, гамаа) [165–168].Однако при этом следует отметить, что использованные для этого микросети все же достаточно далеки от минимальности, так как попыткасовместить динамическое моделирование с задачей как можно более аккуратной аппроксимации экспериментальных временных рядов привелак использованию достаточно громоздких физиологически-релевантныхуравнений, содержащих большое число переменных и еще большее – подгоночных параметров (более подробно этот вопрос будет обсуждаться вглаве 4 при сравнении с новыми моделями, выносимыми на защиту вданной диссертации).4 We Got Rhythm: Dynamical Systems of the Nervous System37Рис.
1.9:Схематическое изображение гиппокампальной области мозга (a) и основные ритмы (b), полученные при исследовании области СА3 [166].Аналогичная проблема характерна и для ряда других работ, посвященных моделированию гиппокампальных микросетей [169–172], которые, в то же самое время, заложили обоснованный базис для пониманияособенностей активности различных гиппокампальных нейронов и реализации возможных типов связей между ними.
Кроме того, к настоящемувремени сформирован достаточно большой массив данных, относящихсяк активности гиппокампальных нейронов, полученных в экспериментахin vivoиin vitro[166, 167, 173–175],(см. пример колебаний на рис.1.9b)что предоставляет широкие возможности для верификации динамики,порождаемой искомыми минимальными моделями с выделенными доминантными параметрами, так и для биофизического обоснования шаговредукции, используемых при их построении.Аналогом нейросистем могут служить химические осцилляторы,контактирующие между собой активаторной или ингибиторной связью,38демонстрирующие похожие режимы, наблюдаемые в нейросистемах, нона которых легче исследовать влияние различных параметров, такихкак сила связи, внешний импульс, задержка и др..
Наиболее подробноизучена в качестве нейроподобного осциллятора[176] реакция БелоусоваЖаботинского, ее временная и пространственно-временная динамика,дающая огромное разнообразие режимов, включающих волны, структуры Тьюринга, кластеры и так далее. В силу относительной простотыхимических систем, способных совершать колебания, их исследованиеиграет существенную роль в теории связанных осцилляторов [177–180],в результате чего к настоящему времени получен заметный объем результатов, как численных, так и аналитических, для идентичных и неидентичных систем, связь между которыми варьируется от простой диффузионной (массобмен) [178, 179, 181, 182] до более сложных типов – импульсной [176, 183, 184], импульсной с задержкой [176, 185, 186], специфичныхактивирующих или ингибирующих типов связи [153, 154, 187–189].В частности, в работе [26] описывается эксперимент, в котором двареактора (постоянно перемешиваемых) соединены между собой импульсной связью (подобной синаптической), организованной таким образом,что импульс ко второму реактору (ингибитор или активатор) подаетсятолько тогда, когда произошел спайк в первом, при этом время подачи тоже может быть разным, что в данном случае будет параметромзадержки; силой связи будет выступать концентрация активатора илиингибитора.
Таким образом, в эксперименте, в зависимости от выбранных параметров – задержки и силы связи, были получены различныесинхронные режимы, наблюдаемые и в простых нейронных сетях (смпример на рис.1.10).39Рис. 1.10:Экспериментальные результаты, полученные для связи типа „активаторактиватор“, в зависимости от силы связи и величины импульсной задержки [26].1.5.
Вейвлет-преобразование как средство анализаколебательных режимов биофизических системНепрерывное вейвлет-преобразование (continuous wavelet transform,CWT), предложенное в 1984 году А. Гроссманом и Ж. Морле [190] какэффективное средство локального спектрального анализа (то есть, позволяющего, в отличие от стандартного спектрального анализа Фурье, находить не только частоты колебаний, слагающих сигнал, но и определятьих локализацию во времени или пространстве, если амплитуды гармонических компонентов меняются соответствующим образом), достаточнобыстро привлекло внимание биофизического сообщества, работающегов области анализа и математического моделирования сигналов в биологических системах. Один из первых обзоров, демонстрирующих пользу40вейвлет-преобразования для весьма широкого задач, появился уже в 1996году в книге “Вейвлеты в медицине и биологии” [191]; данное направление активно развивается вплоть до настоящего времени – см.
новейшуюкнигу, суммирующую основные результаты, полученные за последние десятилетия: [12].Основным свойством, делающим непрерывное вейвлет-преобразование, определенное [192] как интеграл(︂)︂∫︁+∞* −(, ) = () (),−∞(здесь () – анализируемая функция, и – параметры, называемыесдвигом и масштабом, () – нормировочный множитель; звездочкаозначает комплексное сопряжение) мощным средством анализа биофизических сигналов, является высокая локальность функции–вейвлета как во временной области (что означает, что она существенно отличнаот нуля только на относительно коротком интервале времени, пропорционально расширяющемся с ростом масштаба – свойство кратномасштаб^ности), так и в частотной (то есть преобразование Фурье ()= ̂︀()также отлично от нуля на узком интервале частот, также зависящем отмасштаба ).Одним из наиболее популярных для данного круга приложений является вейвлет Морле, определенный (в амплитудной норме∫︀ +∞−∞|()| = 1) как [192]*(︂−)︂2− (−)0 −22=где 0 – центральная частота.41√122,Это связано с тем, что при его использовании преобразование чистого гармонического сигнала () = exp() дает также гармоническийсигнал(, ) = −(−0 )22,амплитуда масштабного множителя которого – гауссиана, имеющая единственный максимум при масштабе, связанном с частотой исходной гармоники простым соотношением = 0 / .
Таким образом, вейвлетпреобразование с вейвлетом Морле служит улучшенной заменой стандартного преобразования Фурье, так как позволяет определить не только периоды колебаний (что делает и спектральный анализ Фурье), но имоменты времени, в которые они проявляются, если частотное наполнение сигнала нестационарно (то есть проводить локальный спектральныйанализ), а также изучить временную зависимость амплитуды различныхгармоник сложных колебаний.Поэтому области применения вейвлет-анализа с вейвлетом Морлевключают в себя почти все области биофизики и биомедицины: анализсердечного ритма [193, 194], циркадного ритма [195, 196], внутриклеточных метаболических процессов [197, 198], выявление периодических паттернов в структуре распределения нуклиотидов в ДНК [199–201].Одна из областей биофизики, в которой применение непрерывного вейвлет-преобразования (в особенности с вейвлетом Морле) наиболееактивно развивается в настоящее время – нейронаука, см.
подробные обзоры современного состояния проблемы, разработанных подходов и полученных результатов в [11, 202].Одним из первых объектов приложения CWT был анализ сигналов,полученных методом электроэнцефалографии [203–205], в последние годы методы вейвлет-преобразования начали применять и к сигналам, сня42тым с микроэлектродовin vivoиin vitro[206, 207].Особый интерес в последнее десятилетие нарастает к исследованиюнейрональных сигналов, измеренных в гиппокампальной области. Можно отметить работы, посвященные анализу частотной нестационарностиЭКГ, снятой с областей СА1 и СА3 гиппокампа [208] и кросс-корреляцииих вейвлетных фаз в условиях возникающего эпилептического припадка,а также работу [209], в которой на основе вейвлетного анализа сигналов,снятых методом локальной фиксации потенциала (patch clamp) пирамидальных нейронов и интернейронов в области CA3 гиппокампа был проведен кросс-корреляционный анализ их активности в форме тета-, -бетаи гамма-ритмов.Свойства кратномасштабности вейвлет-преобразования и частотновременной локализации вейвлета Морле были использованы для анализаизменений активности (гамма-режим, и гамма-режим, вложенный в более медленные тета-колебания) нейронов гиппокампа в контексте специфичной для клеток синаптической пластичности [210], характеризациисинаптических токов для связанных нейронов в области CA3 [211], равно как осцилляционных свойств активности самих нейронов, имеющихся в гиппокампе (пирамидальных и корзинчатых клеток, клеток места)[212, 213], а также для выявления фазово-частной взаимосвязи тета-колебаний нейронов области СА3 и гамма-колебаний нейронов области СА1[214, 215].Вместе с тем следует отметить, что вейвлет-анализ в данных задачах применялся как “готовый инструмент из коробки”, с использованием параметров вейвлета и выходной дискретизации двумерного вейвлетобраза по умолчанию с применением стандартизированных численныхпакетов общего вида (таких как MATLAB Wavelet Toolbox) без специальной адаптации к конкретным задачам нейронауки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
