Диссертация (1143463), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В ходе ее реализации изложены ос10новные положения, аргументированные с использованием комплекса базовых методов исследования и верифицированные на основе надежныхэкспериментальных методик.Практическая значимость работы состоит в возможности использования разработанных математических методов для обработки реальных биофизических экспериментов. Развитые математические подходыи модели могут быть использованы для более широкого класса систем,относящихся к смежным областям науки (например, химические и радиофизические системы) и в планировании биотехнологических экспериментов.Методология и методы исследования.Методология исследования включала в себя математически обоснованные методы анализа нелинейных динамических систем, как локальных, так и распределенных.
Вразработанных кинетических моделях использовались принципы фундаментальной химической и ферментативной кинетики. Для моделирования процессов гликолиза, малых нейронных и нейроподобных модулейиспользовались в качестве основы разработанные классические модели(модель Селькова. ФитцХью-Нагумо, Ванага- Эпштайна) с последующеймодификацией для конкретных экспериментальных задач.
Для численного моделирования использовались программы, написанные самостоятельно в в специализированном научном программном обеспечении - пакетах MATLAB и XPPAUTПоложения и результаты, выносимые на защиту:: подход к анализу функционирования биологиОсновное положениеческих систем на разных уровнях их организации на основе выделенияодного или малого числа ключевых (доминантных) параметров, идентифицированных на основе анализа экспериментальных данных, позволяет:11∙ конструировать упрощенные модели с выделенным доминантнымпараметром, определяющим экспериментально-наблюдаемую динамику;∙ снизить за счет этого размерность модельных динамических системи избежать вычислительно затратного множественного перебора впараметрическом пространстве (по сравнению с детализированными и многопараметрическими моделями), но при этом не “потерять”основные с точки зрения биофизики динамические режимы;∙ верифицировать прогнозы, полученные в моделях, экспериментомс четко выделенным направлением поиска качественных эффектов.Данное основное положение подтверждено следующими результатами:1) Предложены математические релевантные модели различных базовых биофизических систем (клетка, субклеточный уровень, малые сетиили модули связанных между собой элементов), где наблюдаются нелинейные динамические режимы, на которых апробирован подход выделения одного или нескольких доминантных параметров.2) Определен доминантный параметр – интенсивность света, управляющий локальной и пространственно-временной динамикой растительной клетки на примере водорослиChara corallina.
Идентифицированынестационарные переходные режимы и приводящие к ним бифуркации.3) Выделен доминантный параметр – концентрация АТФ в качестве управляющего параметра переключением нестационарных режимовв гликолизе и в метаболическом пути развала меркаптопурина (одногоиз основных лекарств при при терапии лейкоза) в печени.4) Теоретическая интерпретация эффекта „переворота“ (переход отсходящихся волн к расходящимся волнам) фазовой волны в гликолизена основе предложенной гипотезы о гетерогенности потока метаболитов12в реакционную систему и биофизическая интерпретация концепции обобщенного уравнения Рэлея для подобного типа систем.5) Предложена модель минимального модуля связанных нейронов,обеспечивающего реализацию гиппокампальных динамических режимов(тета, тета-гамма, гамма) и переключение между ними. В качестве доминантного параметра определена сила синаптической связи между “медленными” и “быстрыми” нейронами, как доминантного параметра. Сделаны выводы о характеристиках симметрии системы, как определяющегофактора наличия мультичастотных режимов.6) Предложена модель импульсно-связанных неидентичных химических осцилляторов типа Ванага-Эпштайна, имитирующих нейроподобную динамику и выполнен анализ управления полученными динамическими режимами.7) Разработаны и применены новые методы вейвлет-анализа дляисследования нелинейных динамических режимов и переходов междуними под управлением доминантного параметра.Степеньдостоверностииапробациярезультатов.Результаты по теме диссертации были лично доложены авторомна научных конференциях: Dynamics Days Berlin-Brandenburg 2008(8-10.10.2008, Потсдам, Германия); Actual Directions of TheoreticalBiology (29-30.10.2008, Берлин, Германия); Conference on MathematicalBiology: Modeling and Differential Equations (9-13.02.2009, Барселона,Испания); DPG-Frühjahrstagung der Sektion Kondensierte Materie –Fachverband Biologische Physik (22-27.03.2009, Дрезден; 21-26.03.2010, Регенсбург; 25-30.03.2012, Берлин; 10-15.03.2013, Регенсбург, Германия);EPSRC Symposium Workshop on Non-equilibrium dynamics of spatiallyextended interacting particle systems (11-13.01.2010, Уорик, Великобритания); 2010 OCCAM Conference: Modelling at Different Scales in Biology13(21-23.06.2010, Оксфорд, Великобритания); 8th European Conference onMathematical and Theoretical Biology, and Annual Meeting of the Societyfor Mathematical Biology (28.06-2.07.2011, Краков, Польша); TwentiethAnnual Computational Neuroscience Meeting: CNS*2011 (23-28.07.2011,Стокгольм, Швеция); Computational Neuroscience & NeurotechnologyBernstein Conference & Neurex Annual Meeting 2011 (4-6.10.2011, Фрайбург, Германия); 11TH International Conference of Numerical Analysisand Applied Mathematics (21-27.09.2013, Родос, Греция); Joint AnnualMeeting of the Japanese Society for Mathematical Biology and the Society forMathematical Biology (28.07-1.08.2014, Осака, Япония); 2014 InternationalBiophysics Congress (3-7.08.2014, Брисбен, Австралия); Internationalconference on Wavelets and Applications (8-15.07.2012 и 18-23.07.2015,Санкт-Петербург); Symposium “Complexity and Synergetics”(8-11.07.2015,Ганновер, Германия); Mathematics for Nonlinear Phenomena: Analysis andComputation (16-18.08.2015, Саппоро, Япония); XXXVI Dynamics DaysEurope (6-10.07.2016, Корфу, Греция); Systems Biology and Bioinformatics(30.06-2.07.2016, Санкт-Петербург); Saratov Fall Meeting 2016: FourthInternational Symposium on Optics and Biophotonics (27–30.09.2016, Саратов); научных семинарах Берлинского, Потсдамского, Ольденбургского,Любекского, Геттингенского, Курского университетов.
Исследования подержаны ФЦП N 14.575.21.0073 (код RFMEFI57514X0073, 2014-2016) игосзаданием 3.9499.2017/БЧ (2017-2019) Минобрнауки РФ.Публикации.Материалы диссертации опубликованы в 25 печатных работах, из них 23 статьи в изданиях, рекомендованных ВАКРФ [13–35] и приравненных к ним в изданиях, индексируемых в международных базах WoS и Scopus.Личный вклад автора.Содержание диссертации и основные положения, выносимые на защиту, отражают персональный вклад автора14в опубликованные работы.
Выделение использованных доминантных параметров как ключевых факторов изученных моделей было предложеноавтором. Во второй главе автор принимал активное участие в разработке двухкомпонентной модели трансмембранной динамики и предложилтрехкомпонентную модель; все численные результаты, включая бифуркационные диаграммы, получены лично автором. В третьей главе автору принадлежит идея о гетерогенности потока метаболитов как объяснения переворота волны, численное моделирование и количественныеоценки параметров для сравнения с экспериментальными данными, атакже биологическая интерпретация модифицированных представленийдифференциальных уравнений, включая введение обобщенного уравнения Рэлея как новой общей биофизической модели.
В четвертой главеавтору принадлежит идея редукции модуля связанных нейронов системы Копел-Ротштайна, численный эксперимент получения режимов и егобиологическая интерпретация, а также численный анализ динамики анализируемой нейроморфной системы (система связанных осцилляторовБелоусова-Жаботинского) и его биофизическая интерпретация. В разделах, посвященных вейвлет-анализу, автору принадлежит постановкасоответствующих биофизических задач, определяющее участие в апробации методов на основе релевантности экспериментальным данным иитоговая формулировка методов в форме, адаптированной под практические биофизические приложения. Подготовка к публикации полученныхрезультатов проводилась совместно с соавторами, причем вклад диссертанта был определяющим в биофизической части материала .Структура и объем диссертации.Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и библиографии.
Общий объем диссертациисоставляет 264 страницы, включая 76 рисунков. Библиография включает 331 наименований на 36 страницах.15Глава 1О понятии доминантного параметра ибиофизических задачах, актуальных длямоделирования на основе его концепции1.1. Введение: доминантный параметр вфизико-математических задачахПонятие доминантного параметра (dominant parameter) начало входить в научный оборот с связи с математическим моделированием в задачах механики и электродинамики сплошной среды, начиная с 1940-хгодов. В частности, одно из первых его упоминаний как термина встречается в статье 1945 года [36], посвященной теории оптимального конструирования направленных радиоантенн. Вместе с тем, уже в 1946 году обсуждение данного термина стало предметом заседания подкомитета Постоянного исследовательского комитета по грунтовым водам (PermanentResearch Committee on Ground Water), посвященного стандартизациитерминологии и номенклатуры в области математического моделирования процессов в проницаемой среде [37].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
