Диссертация (1141398)
Текст из файла
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образованияПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)На правах рукописиНИКОЛАЕВА ЛЮДМИЛА ЛЕОНИДОВНАСОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НАОСНОВЕ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОРМУСТИНАИЗ КЛАССА НИТРОЗОАЛКИЛМОЧЕВИНЫ14.04.01 – технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессор Н.Д. БунятянНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, профессор Н.А.
ОборотоваМосква – 20172СОДЕРЖАНИЕСПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ5ВВЕДЕНИЕ6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ131.1. Парентеральные лекарственные формы, требования предъявляемые13к ним1.2. Сублимационное высушивание в процессе получения лекарственных19препаратов1.3. Противоопухолевые алкилирующие агенты1.4.Классалкилнитрозомочевин,механизм23действияи251.5. Особенности создания лекарственных форм для препаратов из32противоопухолевая активностькласса алкилнитрозомочевин1.6. Структура и противоопухолевая активность субстанции ормустина33Заключение по главе 136ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ372.1.
Материалы, реактивы и оборудование372.2. Методы исследований402.2.1. Изучение растворимости субстанции ормустина402.2.2. Приготовления парентеральной лекарственной формы «Ормустин,40лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг»2.2.3. Методы анализа парентеральной лекарственной формы ормустина422.2.3.1. Определение подлинности ормустина422.2.3.2. Количественный спектрофотометрический анализ ормустина в43парентеральной лекарственной форме2.2.3.3.
Определение рН в концентрате и парентеральной лекарственной43форме ормустина2.2.3.4. Определения потери в массе при высушивании4432.2.3.5. Определение изомерного состава442.2.3.6. Валидация методик количественного спектрофотометрического46анализа2.2.4. Исследование противоопухолевой активности парентеральной46лекарственной формы ормустина в опытах in vivo2.2.5.
Статистическая обработка результатов анализа47РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ48ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ48ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ОРМУСТИНА3.1. Изучение растворимости субстанции ормустина483.2. Выборормустина в растворе 0,1 М503.3. Изучение влияние ультразвуковой обработки на изомерный состав52метода растворенияхлористоводородной кислотыормустина3.4. Изучение стабильности раствора ормустина в процессе хранения523.5. Изучение влияния формообразователей на стабильность ормустина в53растворе3.6. Изучение влияния фильтрующего материала на содержание55ормустина в растворе3.7.
Разработка режима лиофилизации раствора ормустина563.8.парентеральной593.9. Технологическая схема получение парентеральной лекарственной61Выборрастворителядлярегидратациилекарственной формы ормустина перед введениемформы ормустинаЗаключение по главе 3ГЛАВА4.РАЗРАБОТКА63МЕТОДОВКОНТРОЛЯКАЧЕСТВА64ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ОРМУСТИНА4.1. Разработка методики качественного определения ормустина впарентеральнойлекарственнойформеметодомтонкослойной644хроматографии4.2. Разработка методики количественного определения ормустина в70парентеральной лекарственной форме4.3.
Валидация метода количественного определения744.3.1. Линейность754.3.2. Правильность764.3.3. Cходимость и промежуточная (внутрилабораторная)77прецизионность4.3.4. Селективность794.4. Стандартизация парентеральной лекарственной формы ормустина814.4.1. Показатели качества парентеральной лекарственной формы81ормустина4.4.2. Изучение стабильности парентеральной лекарственной формы85ормустина при храненииЗаключение по главе 4ГЛАВА5.ОЦЕНКА88ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙАКТИВНОСТИ89ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ОРМУСТИНА5.1. Определение терапевтической дозы парентеральной лекарственной89формы ормустина5.2.
Противоопухолевая активность ормустина на различных солидных91моделяхЗаключение по главе 593ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ94ВЫВОДЫ97СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ98СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА116ПРИЛОЖЕНИЯ1205СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙАНМ – алкилнитрозомочевинаАФИ – активная фармацевтическая субстанцияБХНМ – 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевинаВВ – вспомогательное(-ые) вещество(-а)ВМС – высокомолекулярное соединениеВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияГЭБ – гематоэнцефалический барьерДМСО – диметилсульфоксидДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаИК50 – показатель цитотоксичности, концентрация, необходимая для гибели 50% клетокЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛУК – ледяная уксусная кислотаЛФ – лекарственная формаНД – нормативный документПЛП – парентеральные лекарственные препаратыПЛФ – парентеральные лекарственные формыПР – раствор для проверки пригодности хроматографической системыПЭГ – полиэтиленгликольРНК – рибонуклеиновая кислотаСО – стандартный образецСФМ – спектрофотометрияТРО – торможение роста опухолиТСХ – тонкослойная хроматографияУЗ – ультразвукУПЖ – увеличение продолжительности жизниЦНС – центральная нервная системаЭСП – электронный спектр поглощения6ВВЕДЕНИЕАктуальность темыПо данным ВОЗ рак является второй ведущей причиной смертности в мире,в 2015 г от злокачественных образований умерло около 8,8 млн.
человек [106].Постоянно растет спрос на противоопухолевые препараты, по сообщениюРосстата в период с января по сентябрь 2017 г. выпуск противоопухолевых ииммуномодуляторов по сравнению с тем же периодом в 2016 г. возрос на 140,9%.Основными методами лечения рака до сих пор являются применениехирургическихопераций,лучеваятерапияиприемпротивоопухолевыхлекарственных препаратов (ЛП) [161]. Различные виды противоопухолевойтерапииполучаютболее70%всехбольныхзлокачественныминовообразованиями.Высокаясмертностьобусловленанедостаточнойэффективностьюсуществующих противоопухолевых соединений и их высокой токсичностью поотношению к здоровым клеткам и органам. Отсутствие тенденции к снижениюсмертностиотонкологическихзаболеванийтребуетразработкиновыхвысокоэффективных режимов лечения больных и новых противораковых ЛП соригинальным механизмом действия.
Скрининг новых ЛП базируется напроведениихимических,физических,биологических,фармацевтических,доклинических и клинических исследований [30, 51]. Противоопухолевыепрепаратыотличаютсяотдругихфармакологическихгруппвысокойагрессивностью, химической нестабильностью и сильным местно-раздражающимдействием, поэтому большая часть противоопухолевых ЛП выпускают в видерастворов или лиофилизатов для приготовления растворов для парентеральноговведения.Широкое применение в клинической практике комбинированной терапиисолидных опухолей нашли соединения из класса алкилнитрозомочевин (АНМ),включенные в перечень ЖНВЛП на 2018 г. (Кармустин и Ломустин).
Даннойгруппе ЛП присущ гидролитический распад в условиях организма с образованиемалкилирующих и карбамоилирующих молекул [48]. Внимание к ним связано с7отличным от других противораковых препаратов спектром противоопухолевогодействия, различием в молекулярных механизмах у близких по структуресоединений и в отсутствии полной перекрестной устойчивости с алкилирующимивеществами [34]. В настоящее время продолжается поиск новых соединений изкласса АНМ, связанный с попытками расширить спектр их противоопухолевогодействия, снизить побочные эффекты и увеличить избирательность действия [29].Одним из таких соединений является ормустин, синтезированный в Институтеорганического синтеза им. И.Я.
Постовского [49], показавший по даннымбиологических исследований высокую противоопухолевую активность [7].Всвязисвышеизложеннымсозданиестабильнойприхранениипарентеральной лекарственной формы (ПЛФ) ормустина является актуальным.Степень разработки темы исследованияНа основании изучения данных базы патентов РФ и зарубежных патентныхведомств, российской и иностранной научной литературы было обнаруженоналичие исследований по разработке ПЛФ класса АНМ, в том числе и поразработке липосомальной формы на основе активной фармацевтическойсубстанции (АФИ) из класса АНМ – ормустина.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
