Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1141398), страница 8

Файл №1141398 Диссертация (Создание лекарственной формы для парентерального применения на основе нового отечественного лекарственного средства ормустина из класса нитрозоалкилмочевины) 8 страницаДиссертация (1141398) страница 82019-05-31СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

ТРО, расчет вели по формуле 2:ТРО =к−ок×100%,(2)где Vк и Vо – средний объем опухоли (мм3) в контрольной и опытной группах,соответственно.2. УПЖ, расчет вели по формуле 3:УПЖ =Пк−ПоПк×100%,(3)где Пк и По – средняя продолжительность жизни мышей (дни) в контрольной иопытной группах, соответственно.473. Извлечение (% случаев) – количество животных, проживших 90 днейбез признаков опухолевого процесса.2.2.5.

Статистическая обработка результатов анализаСтатистическую обработку данных, полученных в ходе выполненияисследований, проводили с помощью пакета программы Microsoft Office Excel2007 на основании ОФС.1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатовхимического эксперимента».48РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ОРМУСТИНА3.1.

Изучение растворимости субстанции ормустинаЧтобы пройти через мембрану клетки, АФИ должна обладать определеннойлипофильностью и растворяться в липидном материале мембраны. Кроме того, посвоим физико-химическим свойствам вещества могут быть полярными илинеполярными, кислыми или основными [30]. Для АФИ со слабо кислыми илиосновными свойствами рН жидкостей ЖКТ и крови будут контролироватьрастворимость препарата в организме и, таким образом, скорость абсорбции черезмембраны [142].Так как субстанция ормустина медленно и умеренно растворима в воде (100мг в 10 мл) с целью возможности повышения растворимости сравнивалирастворяющуюспособностьразличныхрастворителей,разрешенныхдляприменения в инъекционных ЛФ.На данном этапе в качестве растворителей, способствующих повышениюрастворимости субстанции, использовали растворы маннита, ВМС (Kollidon 12PF,Kollidon 17PF, декстран 7000, ПЭГ-1500, Kollisolv PEG-400), органической(лимонная) и неорганической (хлористоводородная) кислот, сахара (лактоза)(табл.

3).Оказалось, что повышение растворимости субстанции ормустина более чемв 1,5 раза обеспечивается явлением солюбилизации [32] при добавлении маннитаи таких ВМС, как Kollidon 17PF, декстран 70000. Более значимого повышениярастворимости – в 2 и более раза удалось достичь только с применениемлимонной и хлористоводородной кислот.

Причем, при растворении ормустина врастворе 0,1 М хлористоводородной кислоты происходит образование соли (рис.12) [135, 153].49Таблица 3 – Изучение растворимости АФИ ормустина в различных растворителях№п/п1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.Растворительвода для инъекцийраствор маннита 5 %раствор Kollidon 17PF 2 %2 % раствор декстрана 70000раствор маннита 5 %2 % Kollidon 17PF0,2 % раствор лимонной кислоты2 % раствор лимонной кислоты4 % раствор лимонной кислоты6 % раствор лимонной кислотыраствор лимонной кислоты 2 %6% лактозыраствор лимонной кислоты 2 %4% лактозыраствор Kollidon 17PF 10 %0,1 % лимонной кислотыраствор Kollidon 12PF 10 %0,1 % лимонной кислотыраствор Kollisolv PEG-400 10 %0,1 % лимонной кислотыраствор ПЭГ-1500 10 %0,1 % лимонной кислотыраствор 0,1 М хлористоводороднойкислоты3,93,53,53,6Концентрацияормустина врастворе, %1,01,71,81,73,61,62,92,42,32,21,52,02,52,52,02,02,02,23,11,63,21,73,11,83,21,82,02,5рНраствораРисунок 12 – Схема образования гидрохлорида ормустинаДля окончательного выбора растворителя из двух кислот (лимонной и 0,1 Мхлористоводородной) проводили исследования биологической активности двухполученных растворов на лабораторных животных.

Оказалось, что введение в50состав раствора лимонной кислоты в концентрации 2–6% вызывает гибельлабораторных животных, связанную с гемолитической реакцией. В связи с этим, вкачестве растворителя ормустина выбрали 0,1 М раствор хлористоводороднойкислоты.3.2.Выборметодарастворенияормустинаврастворе0,1Мхлористоводородной кислотыПосле выбора растворителя для субстанции ормустина изучали влияниеразличных методик интенсификации растворимости [137] – нагревание наводяной бане при 60оС, обработка УЗ [58], перемешивание на магнитной илипропеллерной мешалке с целью уменьшения времени растворения и недопущениязначительного снижения концентрации действующего вещества в растворе (рис.13 и 14).Для определения скорости растворения ормустина в 100 мл 0,1 Мхлористоводородной кислоты растворяли 2,5 г субстанции, после полученияпрозрачного раствора определяли содержание действующего вещества вСредгяя скоростьрастворения, г/минполученных растворах.10.50нагреваниеобработка УЗперемешиваниепропеллерноймешалкойперемешиваниемагнитноймешалкойРисунок 13– Влияние различных методик на скорость растворениясубстанции ормустина51Содержание ормустинав растворе, %32.521.510.50нагреваниеобработка УЗперемешивание перемешиваниепропеллерноймагнитноймешалкоймешалкойРисунок 14 – Влияние различных методик на содержание ормустина в растворепосле полного растворенияНаиболее быстро со скоростью 0,7±0,1 и 0,89±0,05 г/мин процессрастворения проходит при нагревании на водяной бане и обработке УЗ,соответственно.Однакоприменениенагреваниянецелесообразноиз-зазначительного снижения (на 20%) концентрации действующего вещества врастворе по сравнению с теоретическим содержанием.

При использованиимешалок потери достигали 15%, а средняя скорость растворения составила лишь0,16 и 0,35 г/мин при применении пропеллерной и магнитной мешалок,соответственно.Представленные данные указывают на то, что использование УЗ втехнологическом процессе получения ЛФ позволяет значительно снизитьпродолжительность растворения субстанции и при этом обеспечивает сохранениеконцентрации активного вещества практически на исходном уровне.

Болеебыстрое растворение действующего вещества под действием УЗ связано с тем,что под действием ультразвуковых микропотоков происходит интенсивноеперемешивание слоев жидкостей у самой поверхности, кроме того, в результатекавитационной эрозии и дробления твердых частиц значительно увеличиваетсяповерхность контакта между растворителем и растворяемым веществом [50].

В товремя как интенсификация растворения субстанции с помощью перемешивания52на магнитной и пропеллерной мешалках лишь незначительно ускоряет процессрастворения, а нагревание приводит к снижению концентрации действующеговещества более чем на 20% от первоначального.3.3. Изучение влияние ультразвуковой обработки на изомерный составормустинаСубстанцияормустинапредставляетсобойсмесьдвухизомеров(неактивного и активного).

От стабильности изомерного состава зависитпротивоопухолевая активность разрабатываемого препарата. При этом 10 г АФИрастворяли под действием УЗ и исследовали влияние времени и температуры, прикоторых происходит растворение, на изомерный состав ормустина (табл. 4).Таблица 4 – Влияние УЗ на изомерный состав ормустинаТемпература, оСо+20±2 С+15±2 оСВремя воздействия, мин0224802256Соотношение изомеров1:279,75 : 20,2579,77 : 20,2379,89 : 20,1179,81 : 20,1979,83 : 20,1780,11 : 19,89Из данных, представленных в таблице 5 видно, что непродолжительноевоздействие УЗ (до 48 мин при +20±2 оС) практически не влияет на изомерныйсостав ормустина и содержание второго изомера находится в пределах нормы(20,0-24,0%).

Поэтому можно сделать вывод о целесообразности применения УЗ втехнологии получения ПЛФ ормустина.3.4. Изучение стабильности раствора ормустина в процессе храненияИзучение стабильности 2,5% раствора ормустина в процессе храненияпроводили в течение 5 суток. При этом свежеприготовленный раствор ормустинахранили при комнатной температуре (22°С) и в холодильнике (4°С). Вопределенные промежутки времени (после приготовления, через 3 ч, через 6 ч,через 24 ч, через 48 ч, через 72 ч и через 120 ч) оценивали внешний вид растворов53и контролировали содержание действующего вещества в растворе (рис.

15) и pHраствора.Содержание ормустина,мг/мл272523214°С22°С1917150102030405060708090 100 110 120Время, чРисунок - 15. Изменение содержания ормустина в растворе в процессехраненияЗавсевремяэкспериментаненаблюдалосьвнешнихизменений(прозрачный, светло-желтый раствор), а также изменения pH (2,1-2,2). Ноконцентрация раствора за 5 суток упала на 12,5 и на 37% при хранении вхолодильнике и при комнатной температуре соответственно. Поэтому с цельюувеличения срока хранения раствора необходимо введение стабилизаторов илипроведение лиофилизации данной ЛФ.3.5. Изучение влияния формообразователей на стабильность ормустина враствореПоскольку 2,5% раствор ормустина нестабилен при хранении, дляповышения срока хранения ЛФ необходимо проводить её лиофилизацию. В связисэтим,изучаливлияниевведениявсоставраствораормустинаформообразователей.

Формообразователи в процессе сублимационной сушкиотвечают за формирование пористой лиофильной массы и, в то же время,обеспечивают отсутствие значимого снижения содержания действующего54вещества в растворе во время проведения технологических операций (какминимум в течение 3 ч).При изготовлении модельных составов 2,5 г. субстанции ормустинарастворяли в 100 мл раствора 0,1 М хлористоводородной кислоты под действиемУЗ.

К раствору ЛВ добавляли одно или смесь ВВ: Kollidon 12PF и 17PF, лактозу,маннит, лимонную кислоту в различных концентрациях и фильтровалиполученные растворы.Время растворения, минМАННИТ 4%22ЛАКТОЗА 4%16KOLLIDON 12PF 4%+ ЛАКТОЗА 2%15KOLLIDON 12PF 6%+ ЛИМОННАЯ КИСЛОТА 0,1%25KOLLIDON 12PF 10%25KOLLIDON 17PF 6%17КОНТРОЛЬ12051015202530Рисунок 16 – Влияние формообразователя на время получения прозрачногораствора% потерь ормустина за 3 чманнит 4%лактоза 4%Kollidon 12PF 4%+ лактоза 2%Kollidon 12PF 6%+ лимонная кислота 0,1%Kollidon 12PF 10%Kollidon 17PF 6%контроль02468101214Рисунок 17 – Влияние формообразователя на стабильность ормустина в растворе55Все растворы были прозрачные, светло-желтого цвета.

pH сразу послерастворения и через 3 ч оставалось постоянным и составляло для всех растворов2,0-2,1. Результаты измерений, представленные на рисунках 16 и 17, указывают нато, что добавление в состав модельного раствора в качестве сорастворителя иформообразователя 6% Kollidon 17PF значительно снижает потерю действующеговещества с 7,3% до 1,4% в процессе приготовления концентрата. В растворе,содержащем смесь 6% Kollidon 12PF и 0,1% лимонной кислоты, наблюдалинебольшое снижение потери ормустина, тогда как добавление 10% Kollidon 12PFили смеси 4% Kollidon 12PF с 2% лактозой наоборот приводило к ускорениюразрушения действующего вещества в 1,5 раза.

Характеристики

Список файлов диссертации

Создание лекарственной формы для парентерального применения на основе нового отечественного лекарственного средства ормустина из класса нитрозоалкилмочевины
Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6418
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее