Диссертация (1141398), страница 5
Текст из файла (страница 5)
[101] проводили лечение 147 пациентов с меланомой скомбинацией кармустин, дакарбазин и цисплатин, у 17 пациентов наблюдалсяполныйответнатерапию.Представленныеданныеуказываютнаперспективность применения кармустина при меланоме.Для лечения глиом в конце 90-х XX века и в начале XXI века проводилисьисследования эффективности рекомбинантного интерферона-альфа, вводимогопосле применения кармустина с лучевой терапией.
Интерферон-альфа неувеличивал эффективность комбинации кармустина с лучевой терапией, анаоборот вызывал более сильное проявление токсичности [105].Кроме лиофилизата кармустин выпускается в форме полимерных пластинокGliadel (рис. 7). Полимерные пластины представляют собой новаторский способдоставки ЛП непосредственно к внутримозговой опухоли высокой степениагрессивности без системной токсичности [116]. До 8 пластин вводятся в полость,возникшую после хирургического удаления опухоли. После имплантациипластины медленно в течение 2-3 недель разрушаются и высвобождаюткармустин.
В экспериментах на животных было показано, что введение 62 мгкармустина в пластинах обеспечивает концентрацию действующего вещества втканях мозга в 100-1000 раз больше, чем внутривенное введение растворенного28лиофилизата в дозе 3000 мг. Gliadel не вызывает системных побочных эффектов,которые проявляет кармустин при внутривенном введении [63].Рисунок 7 – Введение пластинок Gliadel в полость [92]При проведении клинического изучения действия Gliadel, вводимого 222пациентам во время операции по поводу рецидива злокачественной глиомы, посравнению с действием плацебо было отмечено увеличение 6-ти месячнойвыживаемости на 50% [110].Стрептозоцин (занозар) является синтезируемым антибиотиком, в отличиеот остальных АНМ слабо проникает через ГЭБ.
В химиотерапии применяется длялечения островковоклеточного рака поджелудочной железы, феохромоцитома,карциноида [48].Фотемустин (мюстофоран) плохо растворим в воде, перед введением егорастворяют в 95% спирте и разводят в физиологическом растворе натрия хлорида[148]. В проведенных доклинических исследованиях были показаны болеевыраженные изменения кинетики клеточного цикла при применении фотемустинапо сравнению с кармустином [123, 128, 136]. При проведении клиническихисследований отмечен эффект данного ЛП при ходжкинских и неходжкинскихлимфомах и хроническом лимфолейкозе [48]. Petit и др. [145] описали 5пациентов с ремиссией длительностью в 7 лет после приема фотемустина примеланоме.
Эффект лечения при терапии диссеминированной меланомы достигал27%, а при метастазах меланомы в головной мозг составил 22,2% [124]. Вкомбинированной терапии меланомы с дакарбазином и вепезидом общий эффект29составил 32% [147]. В комбинации с цисплатином и тамоксифеном объективныйэффект получен в 40% случаях [154].При лечении опухолей головного мозга у операбельных пациентовфотемустин назначали в день проведения хирургической операции.
После 3-хинъекций фотемустина проводили лучевую терапию. Более чем у 50% пациентовнаблюдалосьулучшениеневрологическихсимптомов,в30%случаяхнаблюдалась стабилизация [63].В монотерапии немелкоклеточного рака легкого эффект фотемустинанаблюдался в 13,5% случаях [146]. В комбинации с цисплатином эффективностьвозрастала до 23% [149].По результатам проведенных клинических исследований фотемустинрекомендован для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого иразличных опухолей головного мозга.В конце XX века в США начали проводить исследования ЛП тауромустин(таурин, TCNU). В доклинических исследованиях показано, что таурин менеегепатотоксичен, чем ломустин [103, 121].
При проведении клиническихисследований установлено, что он накапливается в больших концентрациях вЦНС при лечении различных глиом, кроме того значительный эффект достигнутпри применении препарата при меланоме, раке желудка, раке легкого(плоскоклеточном и мелкоклеточном) [138, 155].В настоящее время клинические испытания проходит ещё одно производноеАНМ – циcтемустин. В монотерапии отмечена высокая противоопухолеваяактивность ЛП при лечении глиом и меланомы [109].
В последнее десятилетиеданный препарат проходил клинические исследования в комбинации сбезметиониновой диетой продолжительностью в один день при лечении глиом иметастатической меланомы. Медиана выживаемости составила 4,6 мес, а медианабез признаков заболевания – 1,8 мес. Результаты исследований указывают наперспективность применения циcтемустина при лечении меланомы и глиомы[156].30В Японии при хроническом миелоидном лейкозе и истинной полицитемииприменяют инъекционный ЛП ранимустин (цимерин, MCNU) [125, 139]. MCNUникогда не проходил оценку FDA, поэтому его применение разрешено только вЯпонии.Российский препарат араноза [27, 28] был разработан в ОНЦ АНМ СССР.На I и II фазе клинических исследований отмечалось активность препарата прилечении меланомы, саркомы матки, рака молочной железы, головы, шей,лимфосаркоме, лимфогранулематозе и немелкоклеточном раке легкого [53, 144].По данным клинических исследований араноза разрешена для клиническогоприменения при меланоме.В последние годы в отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.
Блохина» Минздрава России для лечения нейроэндокринных опухолейпроводили исследования аранозы в монорежиме и в различных комбинациях сдругими противоопухолевыми ЛП (араноза+капецитабин, араноза+темолозомид,араноза+доксорубицин).Взависимостиотрежимавведениямедианавыживаемости без прогрессирования составляла от 15,3 до 15,8 мес, аобъективный эффект – от 16,1 до 33,3%. Представленные данные указывают наперспективность применения аранозы при лечении нейроэндокринных опухолей[65, 66].Как и большинство противоопухолевых препаратов, производные АНМобладаютвыраженнойсистемнойтоксичностью.Сцельюповышенияизбирательности действия проводят конъюгирование цитотоксической частимолекулысоединениясразличнымифункциональнымигруппами,способствующими проникновению молекул производных АНМ в опухолевыеклетки.
У таких производных как лизомустин и ормустин (предмет настоящегоисследования) в качестве функциональной группы присоединены остаткиаминокислот, которые более интенсивно поглощаются опухолевыми клетками посравнению с нормальными. Наличие аминокислотного остатка обеспечиваетболее эффективный транспорт получаемых препаратов через ГЭБ, что служит31перспективой для применения таких производных АНМ при первичных иметастатических опухолях головного мозга [43].Лизомустин [78, 131] в доклинических исследованиях продемонстрировалсвою близость с нидраном по величине и спектру противоопухолевой активности.Также была отмечена лишь частичная перекрестная резистентность с 5фторурацилом, цисплатином и саркализином [20, 97].Клинические исследования лизомустина были начаты в 1998 г.
ВисследованияхIфазы,проведенныху70пациентовсразличнымизлокачественными новообразованиями была отмечена чувствительность данногоЛП к меланоме кожи, у 4 пациентов в течение 6 месяцев наблюдаласьстабилизация процесса. На II фазе исследований из 74 пациентов частичнаярегрессия выявлена у 18,8% пациентов, а у 19 человек наблюдалась стабилизацияпроцесса. Чувствительными к лизомустину оказались метастазы меланомы кожи вмягкие ткани, лимфоузлы, легкие, головной мозг. В дальнейших исследованияхизучалсяэффектлизомустинавдвухкомбинациях:1–лизомустин+винкристин+цисплатин; 2 – лизомустин+блеомицин+цисплатин.Общая эффективность данных комбинаций составила 31%, комбинация свинкристином показала 21,7 % случаев частичной регрессии опухоли, в то времякак комбинация с блеомицином была эффективной у 42,1 % больных, включая10,5% полных регрессий. Различие в эффективности, в первую очередь,обусловленоразличнымикурсовымидозамилизомустина.Результатыклинических исследований продемонстрировали эффективность данного ЛП длялечения пациентов с диссеминированной меланомой кожи [22].С целью повышения эффективности, селективности и преодолениябыстрого распада ЛП в кровеносном русле проводились исследования посозданию наноструктурированных форм ломустина, кармустина, нимустина,аранозы, лизомустина и ормустина [47, 48, 113].321.5.
Особенности создания лекарственных форм для препаратов из классаалкилнитрозомочевиныПри разработке ЛФ необходимо учитывать ряд биофармацевтическиххарактеристик противоопухолевых АФИ, основными из которых являются:химическая лабильность, небольшая широта фармакологического действия,низкиетерапевтическиеизбирательностьдозы,отсутствиепротивоопухолевогоспецифичностидействия.Приилинизкаясозданиипротивоопухолевых ЛФ необходимо одновременно проводить ряд биологическихисследований, что приводит к существенному увеличению времени разработки[30, 61].Разработка ЛФ препаратов из класса АНМ для внутривенного введенияосложняется высокой химической активностью и низкой стабильностью. Высокаяреакционная способность данных соединений связана с наличием в молекулеАНМ связей «C-N», которая расщепляется по нуклеофильному механизму вщелочной и нейтральной средах, и «N-N», которая связана с предварительнымпротонированиемнитрозогруппыспоследующимденитрозированиемитрансформированием [56, 94].В литературе существуют противоречивые данные по оптимальномудиапазону pH для препаратов АНМ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
