Диссертация (1141398), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Т.о.оптимальной является температура конденсатора, при которой происходит полноесвязывание всех молекул водяного пара, достигающих охлажденной поверхности.Структура сформировавшегося лиофилизата имеет большое значение, таккак через поры структуры происходит удаление влаги. В конце заморозки около60–95% исходной влаги находится в замороженном состоянии, а остальноеколичество в адсорбированном состоянии. В процессе заморозки происходит либозатвердевание жидкой фазы (образование эвтектического состава) или врезультате процесса стеклования образуется высоковязкая жидкость [89].Для проведения кристаллизации метастабильных наполнителей (например,маннит, глицин), которые находятся в аморфном состоянии и/или для увеличенияразмеров кристаллов после завершения заморозки продукт может бытьтермически обработан путем отжига. Температура отжига должна быть вышеэвтектической примерно на 10оС.
Эта дополнительная обработка можетзначительноувеличитьначальнуюскоростьпросушиванияиулучшитьоднородность готового продукта за счет уменьшения высвобождения влаги врезультате перекристаллизации остаточной аморфной или гидратированнойформы [13].22Рисунок 5 – Структура продукта во время первичной сушкиВовремявторичнойсушкисвязаннаявода(10–35%общеговлагосодержания) удаляется путем десорбции. Вторичная сушка начинается сповышения температуры полок обычно до температуры выше комнатной идальнейшего снижения давления в камере для удаления абсорбированной воды изнаполовину высушенного продукта. Длительность вторичной сушки напрямуюзависит от показателя остаточной влажности в готовом продукте [40].Процесс лиофилизации протекает при довольно низких температурах, чтооказывает разрушающее действие на АФИ.
Поэтому для получения лиофилизатанадлежащего качества в состав раствора, подлежащего высушиванию, вводят теили иные ВВ (табл. 2), которые не только защищают действующее вещество впроцессе заморозки, но и изменяют эвтектическую температуру раствора, чащевсего уменьшая время лиофилизации [3, 4, 59, 60].23Таблица 2 – Основные группы ВВ, вводимых в состав растворов, подлежащихсублимационному высушиваниюГруппа ВВнаполнителиОсновные функцииобразуют матрицу дляАФИ,чащевсегоиспользуют при низкихконцентрациях АФИкорректировка pHТиповые веществаглицин,маннит,поливинилпирролидон,декстран,гидроксиэтилкрахмалбуферные растворытрис-буфер, фосфатныйбуфер,гистидиновыйбуферрегуляторы тоничностиконтроль осмотического декстроза,маннит,давленияглицерин, хлорид натрияи др.
солимодификаторы структуры вводят для, преодоления маннитсопротивленияпотокапарастабилизаторызащищают действующее декстран, глюкоза,веществоот сахарозапересушиванияиэффектовконцентрированиявымораживанием1.3. Противоопухолевые алкилирующие агентыПротивоопухолевые ЛП в зависимости от механизма их действияуничтожают раковые клетки (цитотоксический эффект) или угнетают ихпролиферативнуюактивность(цитостатическийэффект)[70].Широкоеприменение в комбинированной терапии опухолей нашли алкилирующиесоединения. В соответствие с международной классификацией АТС группа L01(противоопухолевые препараты) подразделяется на пять групп 3-го уровня:алкилирующиепрепараты,противоопухолевыеантибиотики,алкалоидырастительного происхождения, антиметаболиты и прочие противоопухолевыепрепараты.
В натуральном эквиваленте значительная доля (почти треть)фармрынка России представлена алкилирующими соединениями (рис. 6) [35, 37,72, 90].24Рисунок 6 – Долевое соотношение различных групп противоопухолевыхпрепаратов по объему продаж [90]Алкилирующие агенты – это обширная группа противоопухолевых ЛП,содержащая в своей структуре хлорэтиламинные, эпоксидные, этилениминныегруппы, остатки метансульфоновой кислоты. Также к данной группе относяткомплексные соединения платины и производные АНМ. В целом соединенияалкилирующего действия включают в себя шесть групп противоопухолевыхпрепаратов [70].
По данным официального сайта Группы компаний РЛС к нимотносятся более 1000 препаратов, которые выпускаются в виде порошков,таблеток, капсул, концентратов и лиофилизатов [91].В основе биологической активности алкилирующих агентов лежит ихвзаимодействие с веществами путем алкилирования, т.е. замещения атомаводорода на алкильную группу. Алкилированию подвергаются различныесоединения, в т.ч. и макромолекулы, но в основе механизма действия даннойгруппы лежит взаимодействие с ДНК. В результате нарушения процессарепликации ДНК наблюдаются мутации и гибель раковых клеток. Кроме того,алкилирующие агенты не характеризуются фазоспецифичностью и действие25некоторых из них, в частности производных АНМ, не зависит от клеточногоцикла [70, 115].Как видно из данных, представленных в приложении 1, производные АНМна российском рынке представлены пятью АФИ и выпускаются в основном в виделиофилизатов и порошков для приготовления растворов для парентеральногоприменения.1.4.
Класс алкилнитрозомочевин, механизм действия и противоопухолеваяактивностьКласс АНМ нашел широкое применение в клинической практике прираковых заболеваниях различного генеза. Их систематическое исследованиеначалось ещё с 60-х годов после того, как было обнаружено супермутагенное ипротивоопухолевое действие 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина [160]. ПослеэтогобылисинтезированысотниАНМ,производныхалимфатических,ароматических и других соединений [162].Производные АНМ после ряда метаболических превращений в клеткестановятся метилирующими агентами.
Метилированию подвергаются гуаниновыеи цитозиновые остатки ДНК и различных фракций РНК [134, 159].Обнаружено также карбамоилирование молекул ДНК под действием АНМ.Помимо метилирования и карбамоилирования молекул ДНК, нарушенияпроцессов её репликации и связанных с этими реакциями мутагенных эффектовобнаружено сильное торможение АНМ процесса транскрипции. В основе этогоэффекта лежит не только повреждение матричной активности ДНК, но ивзаимодействие препаратов с РНК-полимеразой, приводящее к её инактивации[151].Кроме того, показано вмешательство АНМ в процесс транскрипции,причинакоторогозаключается,видимо,валкилированиимРНКикарбамоилировании аминогрупп некоторых рибосомальных белков продуктамипревращения нитрозомочевин изоцианидами [157].ВпроцессесинтезаразличныхпроизводныхАНМодновременнопроводились предварительные доклинические исследования, в результате26которых установлен ряд закономерностей, обуславливающих влияние химическойструктуры на специфическую активность.
Например, бисчетвертичные АНМобладают более высокой активностью, чем моночетвертичные соединения,хлорэтильные производные более активные, чем метильные и т.д. [9, 122, 158].Препараты данного класса отличаются от других алкилирующих агентовотсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим препаратам этойгруппы, липофильностью и отсроченным миелосуспрессивным действием (5-6недель). АНМ используются при опухолях ЦНС, а также в комбинированнойтерапии некоторых солидных опухолей и гемобластозов [48, 126].ВцеляхрасширенияспектрадействияАНМприразличныхзлокачественных новообразованиях в России и за рубежом проводят клиническиеисследования с применением препаратов данного класса.Нимустин (ACNU, нидран) – водорастворимый ЛП, в доклиническихисследованиях проявивший высокую противоопухолевую активность прилейкозах L-1210, C-1498, карциноме Эрлиха, саркоме твердой мозговой оболочкии раке молочной железы.
Результаты клинических исследований показалиэффективность нидрана в монотерапии или в комбинации с другими ЛП прилечении опухолей головного мозга (ответ наблюдался у 38-71% пациентов),мелкоклеточного рака легкого (47-80% пациентов), рака толстой кишки и желудка(10-15% пациентов) и острых лейкозах (60-80% пациентов) [63].В ОНЦ РАМН проводили исследования нидрана в комбинациях сэтопазидом и цисплатином для лечения рака желудка [6] и вепезидом сцисплатином для терапии мелкоклеточного рака легкого [117]. В первом случаеобъективный эффект достигал 5,2%, а чувствительность к лечению составила31%.
При приеме второй комбинации объективный эффект отмечен у 57,1%пациентов. Наблюдался значительный рост медианы выживаемости до 12,7месяцев.В Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко применяли нидран прилечении нейробластом в качестве монотерапии и в комбинации с лучевойтерапией. Объективный эффект составил 30 и 48% соответственно [16].27Ломустин(CeeNU)применяетсяпероральновмонотерапииприглиобластомах, лимфосаркомах, лимфогранулематозе.
В литературе описан рядслучаев применения ломустина, в монотерапии или в комбинации для леченияметастатической меланомы с длительной выживаемостью пациентов [83]. Samuelи др. применяли комбинацию из прокарбазина, винкристина и ломустина, из 40пациентов у двоих в течение 6-6,5 лет наблюдалась полная ремиссия [150]. Крометого, ломустин показан в комбинации с другими препаратами для лечения ракажелудка, толстой и прямой кишки, легкого [48].Кармустин (BCNU) выпускается в виде лиофилизата для приготовленияраствора для инфузий, он рекомендован при различных опухолях мозга,множественной миеломе, лимфогранулематозе.Berd и др.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
