Диссертация (1141398), страница 3
Текст из файла (страница 3)
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Парентеральные лекарственные формы, требования предъявляемые книмК ПЛФ относят стерильные ЛФ, предназначенные для введения в организмчеловека путем инъекций, инфузий или имплантации (с нарушением целостностикожных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-кишечный тракт)[24].ЛФ для парентеральногопримененияинъекции иинфузииконцентраты дляприготовленияинъекций иинфузийтвердые ЛФ, дляприготовленияинъекций иинфузийЛФ дляимплантацииРисунок 1 – Группы ПЛФ [46]Анализ ЛС, представленных в настоящее время на отечественномфармацевтическом рынке, свидетельствует о том, что число ПЛФ составляетболее 3 тыс.
наименований (18,7% от общего числа ЛП, внесенных вгосударственный реестр ЛС) [45]. Около 80% противоопухолевых препаратов изперечня жизненно необходимых и важнейших ЛП представлены ПЛФ [80].Реестр ЛП13.73%81.31%4.96%Инфузионные ЛПДругие парентеральныеЛПДругие группы ЛФРисунок 2 – Доля ПЛФ в Государственном реестре ЛС [45]14Такая распространенность данной группы препаратов связана с рядомпреимуществ парентерального пути введения:o быстрое оказание терапевтического действия;o высокая точность дозирования;o возможность локализации действия;o капельным путем можно ввести большой объем жидкостей;o данные ЛФ можно вводить пациентам в бессознательном состоянииили в случае невозможности введения препарата перорально;o капельное введение позволяет немедленно прекратить введение ЛПпри возникновении побочных эффектов;o при возникновении в месте введения раздражающих реакцийвозможно применения разведение ex tempore;o защита препарата от разрушения в ЖКТ;o отсутствуетнеобходимостьвводитьдополнительныевспомогательные вещества (ВВ) для коррекции вкуса и запаха [61].Несмотрянацелыйрядпреимуществпарентеральноговведения,применение таких ЛФ связано с определенным риском.
При данном путивведения нарушается кожный покров, что ведет к возможности инфицированияпатогеннымимикроорганизмамиипопаданиюмеханическихвключений(эмболия). Поэтому данные ЛФ производятся в условиях, максимальнопредотвращающихзагрязнениеконечногомикроорганизмами,постороннимивеществамипродуктаидругимипроизводстваисточникамипатогенной микрофлоры [11, 55].К основным требованиям, предъявляемым к ПЛФ относятся: стерильность,апирогенность, контроль за показателем pH, отсутствие механических включений[62]. При наличии в составе органических растворителей контролируют ихсодержание.
Если есть указания в фармакопейной статье, растворы должны бытьизотоничны, изогидричны и изоионичны. У препаратов, содержащих в своемсоставе антимикробные консерванты и антиоксиданты, проводят определение потаким показателям, как подлинность и количественное определение [74].15Создание ЛП как в виде ЛФ на основе одной или нескольких АФИ, так и ихкомпозиций со ВВ, является сложной задачей, зависящей от многих факторов. Впервую очередь, процесс разработки состава и выбора оптимальной ЛФ начинаютс изучения физико-химических свойств АФИ, её растворимости и липофильности.К растворителям, применяемым в фармацевтическом производстве, относятиндивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворятьразличные АФИ и вспомогательные компоненты, т.е.
образовывать с нимиоднородные системы – растворы. При производстве ПЛФ применяются какводные, так и неводные растворители. Вода, используемая при производстве ПЛФдолжна отвечать всем требованиям ФС.2.2.0020.15 «Вода для инъекций» [67].Кроме воды для инъекций разрешено применение ряда водных растворов, масел иорганических растворителей (рис. 3) [24, 30-32].РастворителиВодныеНеводныевода для инъекций,изотонический растворнатрия хлорида, растворРингера, растор глюкозы 5% идр.жирные растительные масла,этиловый спирт, глицерин,пропиленгликоль,бензилбензоат, макрогол 400 идр.Рисунок 3 – Некоторые растворители, разрешенные для применения всоставе ПЛФТребования, предъявляемые к фармацевтическим растворителям, включаютвысокуюрастворяющуюспособность,химическуюиндифферентность,биологическую безвредность, низкую токсичность, микробиологическую чистотуи доступность [24].Дляобеспеченияотсутствиявозможностихимическогоифизико-химического взаимодействия между веществами и растворителем, подбор16растворителяосуществляют,исходяизприродыисвойствАФИивспомогательных компонентов [93].Из-за нестабильности и низкой растворимости большинства новых,отобранных при скрининге биологически активных АФИ, разработка ЛФ на ихоснове невозможна без применения ВВ, доля которых в составе ЛФ можетпревышать 99% [99].Исторически в качестве ВВ использовались абсолютно инертные вещества,выполняющие только одну функцию – формообразователя.
Однако развитиетакой науки как биофармация раскрыло влияние ВВ на терапевтическуюактивность АФИ в организме [77, 79, 140]. Вспомогательные компоненты нельзяотносить к индифферентным, обладая различными физико-химическими [107], ачастоибиологическимисвойствами(антимикробныеконсерванты,антиоксиданты, красители и др.), они оказывают как отрицательное, так иположительное действие на активность АФИ, влияет на фармакокинетическиепараметры, изменяя процесс растворения, всасывания и распределения ворганизме [5, 76, 143].При разработке состава ЛФ введение ВВ необходимо для [1, 2, 24, 32, 100,163]:1. повышения устойчивости в дисперсных системах (загустители,стабилизаторы в суспензионных и эмульсионных растворах);2.
подавления развития микроорганизмов, грибов (консерванты);3. повышения растворимости АФИ (сорастворители, солеобразователи,комплексообразователи и др.);4. изменения, продления, замедления терапевтической активности АФИ(пролонгаторы, синергисты и др.);5. стабилизации раствора (стабилизаторы).Основным требованием, которое предъявляют к ВВ, является ихсовместимость с АФИ и с материалом упаковки [104]. Использование различныхтехнологий при производстве вспомогательных компонентов, в том числе способих очистки, влияет на качество и свойства компонентов [87]. Согласно17современнойформулировкетерминаВВ,онилибонепроявляютфармакологическую активность, либо могут проявлять очень ограниченную инаправленную фармакологическую активность.
ВВ могут усиливать, снижатьдействие АФИ или изменять его характер за счет химических реакций (ускорятьилизамедлятьпроцессыкомплексообразованияигидролизадр.[85]иокисления),Крометого,интерференции,правильныйподборвспомогательных компонентов влияет на проницаемость клеточных мембран искоростьнаступленияэффекта.Существуютмножествопримеровнесовместимости компонентов ЛФ, некоторые из них приведены в таблице 1 [80].В настоящее время в мире при производстве лекарств используют более 500наименований ВВ и ещё больше их смесей.
Большая часть из них включена вРоссийскую и зарубежные фармакопеи, а также в национальные справочники [88,141]. Согласно ГФ XIII издания, в состав ПЛФ могут быть добавленыантимикробные консерванты (метил- и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол,крезол,фенол,ртутьсодержащиеикатионныеПАВ),стабилизаторы(аскорбиновая, хлористоводородная, винная, лимонная и уксусная кислоты,гидроксид-,карбонат-,гидрокарбонат-,цитрат-,фосфат-,сульфит-,гидросульфит-, метабисульфит- и тиосульфат натрия, сульфит калия и динатрияэдетат), эмульгаторы (крахмал, декстрин, сапонины, танин, полисорбат, стерины,амидыжирныхкислот),солюбилизаторы(поливинилпирролидон,полиэтиленгликоли, полиэтоксилированное касторовое масло) и др.
[24].18Таблица 1 – Некоторые примеры несовместимости компонентов ЛФХарактервзаимодействиякомплексообразованиехимическоевзаимодействиегидролизНесовместимые компоненты Результат взаимодействиятвины + консервантыфенольного типасоли альгиновой,полиакриловой кислот +четвертичные органическиекатионыпроизводныеметилцеллюлозы +нитрофураны,сульфосодержащиевеществасахара (лактоза и др.) +вещества, содержащиеимино- и аминогруппывещества, способствующиегидролизу + АФИ,содержащие эфирные,карбонильные группы,атомы хлора и др.снижение активностиконсервантов до 90%снижение активностиконсервантовснижениеантибактериальнойактивностиобразование окрашенныхпримесей, снижениесодержания АФИснижение содержанияАФИ, снижениетерапевтическогоэффектаВ отличие от АФИ изучение безопасности ВВ не предполагает применениевсего арсенала доклинических исследований, существует ряд алгоритмов дляподтверждения их безопасности.
В США для новых ВВ рекомендовано проводитьизучение генотоксичности, острой, подострой и специфической токсичности [86,108].Оценка безопасности ВВ необходима для [85-87]:1. веществ, впервые применяемых у человека (в т.ч. при другом путивведения, в более высокой концентрации или при использовании удругой популяции пациентов, например, другая возрастная группа,другие показания);2. веществ, полученных по новой технологии или представляющихсобой их новую химическую модификацию;193. веществ, не полностью характеризованных НД (например, прииспользовании смеси);4. технологическихвысвобождение(функциональных)(например,веществ,полимеры,изменяющихиспользуемыедлявысвобождения, агенты, стабилизирующие наносистемы).1.2. Сублимационное высушивание в процессе получения лекарственныхпрепаратовСублимационная сушка представляет собой процесс удаления влаги иззамороженного материала путем сублимации (возгонки) льда, который переходитв пар, минуя жидкую фазу [3].
Образующийся продукт представляет собойтвердое пористое вещество. Особенностью данного процесса является то, чтовлага удаляется из продукта при низких температурах [119]. Благодаря этомуданный метод применим для сушки термолабильных веществ (антибиотиков,ферментов, гормонов, витаминов, вакцин, сывороток, препаратов крови и др.),сохраняя их биологическую активность и химическую целостность [33, 127].Рисунок 4 – Типовое устройство сублимационной установки [120]Лиофилизацию проводят в специальных сублимационных установках.Сублимационная установка состоит из сушильной камеры, вакуумного насоса,конденсатора, компрессора, блока управления (рис.
4). Типовой процесс20лиофилизации состоит из 3-х этапов: замораживания, сублимации (рис. 5) идосушивания.При этом частично укупоренные стеклянные флаконы с растворамипомещают на охлажденные полки. При постепенном или быстром понижениитемпературы происходит замораживание раствора до заданной температуры. Впроцессе замораживания происходит формирование структуры ЛФ [4].При высушивании методом сублимации создаются условия, при которыхвещество претерпевает минимальные химические изменения. К этим условиямотносят: низкую температуру, отсутствие растворителя в жидкой фазе инезначительную концентрацию кислорода в окружающей газовой среде.Сублимация льда происходит только в том случае, когда парциальноедавление в камере будет ниже давления паров воды над продуктом. Разностьдавления достигается путем повышения давления пара над поверхностьювысушиваемого продукта или при снижении давления в окружающей средепосредством конденсации пара на охлаждающей поверхности, поглощенияхимическими веществами или непосредственного удаления в атмосферу запределы сублимационной установки.Создание глубокого вакуума не является обязательным в течение всегоэтапа сублимации, т.к.
ниже определенного уровня не происходит увеличениескорости испарения влаги, кроме того слишком глубокий вакуум затрудняеттеплоперенос от нагревательной пластины к продукту [18].Разность давления пара достигается в основном подводом тепла кповерхности испарения, поэтому для увеличения скорости высушиваниинеобходимомаксимальнодопустимоенагреваниематериала.Начальнаятемпература сушки определяется температурой эвтектики и возможностямииспользуемого оборудования, конечная температура определяется свойствамипрепарата.С момента исчезновения последних кристаллов льда температура продуктабыстро возрастает, в это время необходимо поддерживать максимальнодопустимую температуру.21Температуры основной сушки и досушивания устанавливаются опытнымпутем, при этом контролируют изменения физико-химических и специфическихсвойств препарата.Подвод тепла осуществляют двумя способами: с использованием источниканагрева и с применением температуры окружающей атмосферы для подвода кпродукта.Если нагрев недостаточный, то продукт сублимируется при слишкомнизкой температуре и длительность лиофилизации существенно возрастает [39].Полнота связывания конденсатором водяного пара зависит от еготемпературы, чем она выше, тем большее количество молекул пара отражается отего поверхности и попадает вновь в окружающее пространство, увеличивая темсамым давление пара в конденсаторе и снижая скорость высушивания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
