Диссертация (1141239), страница 21
Текст из файла (страница 21)
в 2003 году сообщили о полномотсутствии метаплазии после хирургического лечения у 30 из 54 больных скороткими сегментами ПБ [93]. В том же году Csendes и соавт. доложили ополной регрессии кишечной метаплазии у 61% пациентов в течение 49128месяцев после антирефлюксной операции. В 2011 году Ashraf A. Mohamed исоавт. Опубликовали исследование, в котором они наблюдали регрессиювоспалительных изменений слизистой пищевода у 77,8% больных сдисплазией низкой степени после антирефлюксной операции [16].Опубликованныев2011годурезультатыполногеномныхисследования профилей метилирования ДНК при ПБ и АК пищеводапоказали значительные различия в профилях метилирования этих процессов,а такжепозволили идентифицировать десятки генов, метилированиекоторых различается при этих состояниях [67].
Однако, чтобы собратьметилированныегенывсистемы,которыеможноиспользоватьвпрактической медицине необходимо проводить их исследование наразличных выборках больных с получением статистически значимыхассоциаций. Гены, используемые нами в системе, характеризуются высокойчастотой метилирования и клинически значимыми ассоциациями.Исследователи определяли метилирование 9 генов (APC, CDKN2A, ID4,MGMT, RBP1,RUNX3, SFRP1, TIMP3 и TMEFF2) в образцах пациентов с ПБ,АКпищеводаинормальномэпителииустановили,чточастотаметилирования для CDKN2A и RUNX3 была значительно выше для АК посравнению с образцами пациентов с ПБ [116]. В нашем исследовании, мы нестремились определитьиспользоваливсегенычастотывметилированияпанели,чтобыотдельныхсделатьгенов, аразличияболеедостоверными.Zhe Jin et al.
2009 в двойном-слепом мультицентровом исследованииизучили аномальное метилирование панели генов (p16, RUNX3, HPP1,NELL1, TAC1, SST, AKAP12 и CDH13) в 195 образцах биопсий эпителияпищевода у больных пищеводом Барретта, с целью использования данныхмаркеров для оценки риска прогрессии заболевания [143]. Было показано,что метилирование генов HPP1, p16 и RUNX3 выявляется достоверно чащепри прогрессировании ПБ до дисплазии высокой степени и АК пищевода,(p = 0.0025, 0.0066 и 0.0002 соответственно) в сравнении с остальными 5129маркерами из исследованной панели. Использование всей панели из 8 геновпозволило выявить более 50% больных ПБ с прогрессией до дисплазиивысокой степени и АК пищевода, которые не смогли выявить на стольраннем этапе диагностики без применения биомаркеров.
Специфичностьпанели по данным авторов достигала 90%, а чувствительность достигала50%.Специфичностьпредложеннойиисследованнойнамипанелигенетических маркеров (MGMT, CDH1, р16/ CDKN2A, DAPK, RAR-β иRUNX3) составила 60%, а чувствительность 86%. При этом, в нашемисследованиимы тестировали результаты проведенной антирефлюкснойоперации и соотносили его с показаниями эндоскопического исследования.Исследование аналогичное выполненному нами представлено в работеTimmer MR.
et al., авторы исследовали систему маркеров, в которую входилиструктурные изменения локусов 8q24 (MYC), 9p21 (CDKN2A/p16), 17q12(erbB2/HER-2 / Neu), и 20q13.2 (ZNF217), в материале полученном от 181пациентов с ПБ, у которых проводилосьприменениемэндоскопическойрезекцииконсервативное лечение сслизистойвсочетаниисмедикаментозной терапией [128].
Авторы наблюдали полную регрессиюизменений слизистой у 72% больных и прогрессию у 16%. пациентов.Изменения копийности исследуемых локусов изучаемой панели, чтоаналогично группе мет+ в нашем исследовании, авторы наблюдали у 88 из181 (44%) больных. В результате авторы полагают, что нарушениекопийности генов, входящих в их систему, связано с негативной реакцией напроведенное лечение, и что систему можно использовать в качестведополнениякстандартномугистологическомуисследованиюпримониторинге пациентов после проведения лечения пациентов ПБ с помощьюэндоскопической резекции слизистой в сочетании с медикаментознойтерапией.В нашей работе у 4 из 60 (6%) больных (3 мужчины и 1 женщина)аномальное метилирование в нормальном эпителии наблюдали до и послеоперации.
При этом в измененном эпителии до операции у 2 наблюдали130аномальное метилирование, а у 2 нет. До операции все 4 пациента страдалиэрозивным рефлюкс-эзофагитом на фоне кардиальной грыжи пищеводногоотверстия диафрагмы (в 1 наблюдение грыжа была рецидивной послеперенесенной ранее лапароскопической фундопликации по Ниссену) иукорочения пищевода II степени. После хирургического вмешательства увсех 4 больных в той или иной степени отмечали регрессию воспалительныхизменений в пищеводе.
У 1/4 пациента данной группы после операции визмененном эпителии было выявлено отсутствовавшее ранее метилированиегена MGMT. Интересно отметить, что у этого же больного в неизмененномэпителии до и после лечения наблюдали метилирование того же гена, чтоможет быть подтверждением теории развития пищевода Барретта вследствиегенетическихнарушенийспоследующимизменениемтрансдифференцировки по кишечному типу стволовых клеток базальногослоя эпителия пищевода.Анамнез клиническихпроявлений рефлюкс-эзофагита (отрыжка,изжога) среди этих больных составил в среднем более 10 лет, а среднийвозраст 32 года, со слов пациентов их близкие родственники также страдалиизжогой.
Относительно молодой возраст пациентов, длительный анамнезклиническойсимптоматики,нехарактерныйдляПБ,отягощенныйнаследственный анамнез, а так же наличие аномального метилирования внеизмененном эпителии, могут являться подтверждением наследственнойгенетической предрасположенности к заболеванию пищеводом Барретта, атакже рассматриваться в качестве фактора негативного прогноза [107].Заслуживает внимания факт, что у всех 5 больных с сохранившимисядо и после операции аномальным метилированием генетической панели идисплазией эпителия пищевода до операции наблюдали аномальноеметилирование генов RUNX3 и MGMT.
После операции метилированиеRUNX3 сохранилось у 2/5(40%), а MGMT 5/5(100%)пациентов даннойгруппы. Исходя из приведенных данных, можно предположить, чтоаномальное метилирование генов RUNX3 и MGMT являются менее131благоприятными с точки зрения прогноза и более специфичными длядисплазии эпителия.ГЛАВА 4.
ЗАКЛЮЧЕНИЕРак пищевода занимает шестое место в мировой статистике смертей отонкологических заболеваний, и располагается на восьмой позиции срединаиболее распространенных видов рака [101]. В течение последних трехдесятилетий существенно изменялся «гистологический портрет» ракапищевода, произошло снижение заболеваемости плоскоклеточным раком, нафоне возросшей в 6 раз частоты аденокарциномы пищевода [61].Диагностика аденокарциномы пищевода зачастую осуществляется напоздних стадиях, в результате чего пятилетняя выживаемость пациентов непревышает 15% [130].Известно,чтопищеводБарреттаявляетсяпредшественникомаденокарциномы пищевода, увеличивая риск ее развития в 30-125 раз [136].В основе развития ПБ лежат процессы метаплазии эпителия пищевода, прикоторых под действием различных факторов, нормальный плоскоклеточныйэпителий замещается цилиндрическим эпителием кишечного типа, затемпищевод Барретта прогрессирует в стадию дисплазии и до аденокарциномыпищевода [135].Диагноз пищевода Барретта устанавливают в случае обнаружениявидимыхприэндоскопическомисследованиисегментовкишечнойметаплазии в пищеводе и обнаружении бокаловидных клеток пригистологическом исследовании биопсийного материала [83].Метаплазия является защитной реакцией эпителия при хроническомвоспалении, возникающем вследствие рефлюкс-эзофагита, которым страдаетдо 62% населения развитых стран [129].
Основной причиной рефлюксэзофагита является патологический заброс кислот желудочного сока и желчи132в пищевод, в результате нарушения клапанного механизма кардиальногоотдела желудка [7].Онкологический потенциал эпителия Барретта увеличивается по меренарастания тяжести морфологических изменений в слизистой пищевода(метаплазия, дисплазия низкой степени, дисплазия высокой степени) [119]. Внастоящее время стратегия ведения больных пищеводом Барретта сводится кконсервативномулечениюэзофагогастродуоденоскопииссовыполнениемвзятиембиопсииморфологического исследования каждые 6 месяцев [52].контрольнойдляпатолого-По результатамсовременных мета-анализов риск развития рака у пациентов с пищеводомБарретта с каждым годом увеличивается на 0,6%, а уровень прогрессии доточки невозврата – дисплазии высокой степени или аденокарциномысоставляет 1% в год [112]. Несмотря на кажущийся незначительным рисконкологической прогрессии, частота выявления ПБ при эндоскопическомисследовании может достигать 32%, а при аутопсии, составляет 376 человекна 100 000 населения [30].Выявление дисплазии высокой степени, внастоящее время, является показанием к экстирпации пищевода, и в 30%наблюдений экстирпацию пищевода выполняют больным по поводупредракового состояния, возможно не прошедших точку невозврата на путик аденокарциноме пищевода [120].
Экстирпация пищевода являетсятехнически сложной и травматичной операцией, выполняемой сразу внескольких анатомических областях, при которой послеоперационнаялетальность иногда достигает от 7,5 до 14,5% [24].Несмотря на широкое внедрение малоинвазивных эндоскопическихметодикрезекциииабляцииочаговпищеводаБарретта,приихиспользовании нередко наблюдают рецидив заболевания. Так же на сегоднянет достоверных результатов эффективности их применения в отдаленномпериоде [120] , а прогноз выживаемости среди пациентов с аденокарциномойпищевода остается неутешительным [37]. Применению, казалось бы болеещадящих, интралюминальных методик сопутствует ряд осложнений, таких133как формирование стриктур пищевода, кровотечение, перфораций, боли загрудиной, лихорадки и боли при глотании, поэтому в настоящее время ихнельзя рассматривать в качестве стандарта лечения [46, 109].В свете недостаточной эффективности эндоскопических методовлечения пищевода Барретта и большим, как правило инвалидизирующимобъемом вмешательства при экстирпации пищевода, в настоящее времяострообсуждаетсяорганосохраняющихпроблемаантирефлюксныхправомочностиоперацийдлявыполненияпредотвращениямалигнизации эпителия пищевода у данной категории больных [42].Традиционно, эффективность выполненной антирефлюксной операцииоцениваютпоизменениямслизистойоболочкипищеводаприэндоскопическом исследовании, и наличию патологического гастродуоденоэзофагеального рефлюкса при рентгенографии с контрастным веществом,результаты которых надежно позволяют выявлять органические измененияпищевода, и являются не менее информативными для объективизациипатологического рефлюкса, чем данные рН и импедансометрии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
