Диссертация (1140781), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Дабигатран в большей степени, чем любой другой ПОАКэкскретируется почками (более чем на 80%). Его использование противопоказанопри СКФ<30 мл/мин, так как при тяжелой почечной недостаточности еговоздействие увеличивается в 6 раз [22]. В исследовании RE-LY обе дозировкидабигатрана (150 мг и 110 мг) доказали свою эффективность и безопасность прииспользовании у пациентов с небольшим (КК 60 – 89 мл/мин) и умеренным (КК 30-3659 мл/мин) снижением фильтрационной способности почек. Коррекции дозы взависимости от КК при этом не проводилось [43].FDA (Food and Drug Administration), но не Европейские и Российскиерекомендации, допускает использование дозировки 75 мг 2 раза в сутки при КК 15–30 мл/мин, хотя такой режим терапии не был исследован ни в одном РКИ, аосновывается только на фармакокинетическом моделировании [95, 98] . Требуетсяпроведение рандомизированных исследований в этой области.В исследовании RE-LY в отличие от исследованийROCKET-AF иARISTOTLE не проводилось предварительной коррекции дозы дабигатрана взависимости от КК, а 19% пациентов имели исходный КК<50мл/мин.
Hijazi иколлеги провели субанализ исследования RE-LY и изучили эффективность ибезопасность дабигатрана в сравнении с варфарином в зависимости от исходнойфункции почек [81] , которая оценивалась по трем формулам: по Кокрофту-Голту,CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) и MDRD(Modification of Diet in Renal Disease). Выделили 3 группы пациентов: снормальным КК (≥80 мл/мин), с небольшим снижением КК (50 - 80 мл/мин) и сумеренным снижением КК (<50 мл/мин). Частота инсульта или системных ТЭО(0,88%, 1,59% и 2,16%, соответственно), больших кровотечений (1,98%, 3,30% и5,48%, соответственно) и смертности от всех причин (2,25%, 3,67% и 7,13%соответственно) по группам нарастала параллельно снижению почечной функции.Также увеличивалась частота внутричерепных кровоизлияний (0,20%, 0,51% и0,69%, соответственно), а жизнеугрожающие кровотечения происходили более чемв 3 раза чаще при КК<50 мл/мин по сравнению с КК≥80 мл/мин (2,64% против0,83%, соответственно).
Эффективность обеих доз дабигатрана соответствовалаосновным результатам, полученным в RE-LY, и не зависела от функции почек. Вотношении больших кровотечений при использовании формулы CKD-EPIпреимущество обеих доз дабигатрана перед варфарином сохранялось только прирСКФ≥80 мл/мин. При рСКФ<50 мл/мин превосходство дабигатрана 110 мг перед37варфарином в отношении больших кровотечений терялось при сохранениисходной эффективности.В работе Chan и соавт. дабигатран при назначении пациентам, получающимгемодиализ, в 1,5 раза чаще приводил к большим кровотечениям по сравнению сварфарином (ОР 1,48, 95% ДИ 1,21 – 1,81, p=0,0001), а риск смерти отгеморрагических осложнений был практически в 2 раза выше (ОР 1,78, 95% ДИ1,18 – 2,68, p=0,006) [34], что свидетельствует в пользу рекомендаций,ограничивающих его применение КК=30 мл/мин. Количество небольшихкровотечений также было большим на дабигатране (ОР 1,17, 95% ДИ 1,00 – 1,38,p=0,05).Дабигатран - единственный из ПОАК подвергается диализу (за 4-х часовойсеанс удаляется от 50 до 60% препарата), что может быть использовано привозникновении серьезных и жизнеугрожающих кровотечений [89].Ривароксабан.
При снижении фильтрационной способности почек (КК<50мл/мин) ривароксабан, в отличие от дабигатрана, требует обязательной коррекциидозы: 15 мг/сут однократно вместо 20 мг/сут [121] .При углубленном анализе подгруппы пациентов с умеренно выраженнойХБП из ROCKET-AF [63] (КК 30 – 49 мл/мин) было установлено, что данныепациенты были старше (средний возраст 79 лет против 71 года), по сравнению спациентами с КК ≥50 мл/мин, имели большее количество баллов по шкале CHADS2(3,68против3,42),большуюраспространенностьХСН,заболеванийпериферических сосудов и инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе.
Частота инсультови системных ТЭО в этой группе пациентов была выше, чем у пациентов с КК ≥50мл/мин, независимо от получаемой терапии (2,32 на ривароксабане и 2,77 наварфарине, ОР 0,84, 95% ДИ 0,57 - 1,23). Большие и клинически значимыенебольшие кровотечения чаще происходили у пациентов со сниженной функциейпочек по сравнению с пациентами с сохраненной функцией. Однако, при приемеривароксабана в дозе 15 мг/сут не было выявлено повышенного рискакровотечений по сравнению с варфарином (ОР 0,98, 95% ДИ 0,84 – 1,14), а38кровотечения из жизненно важных органов (ОР 0,55, 95% ДИ 0,30 – 1,00) ифатальные кровотечения (ОР 0,39, 95% ДИ 0,15 – 0,99) реже происходили наривароксабане.
Как и в основном исследовании ROCKET-AF, на ривароксабанечаще отмечались желудочно-кишечные кровотечения (4,1 против 2,6%, p=0,02).Геморрагический инсульт в группе пациентов с умеренно выраженным снижениемСКФ реже происходил среди получавших ривароксабан (ОР 0,58, 95% ДИ 0,23 –1,47).В работе Christopher B. Fordyce и соавт.
[61], также основанной на ROCKETAF, авторы сравнили основные исходы на варфарине и ривароксабане у пациентовсо стабильной и сниженной функцией почек. У пациентов со сниженной функциейпочек по сравнению с нормальной достоверно была выше сердечно-сосудистаясмертность (2,21 против 1,41 событий на 100 пациенто-лет, p=0,026), независимоот принимаемого препарата. Пациенты со сниженной функцией почек, получавшиеривароксабан, реже имели ТЭО (инсульт или системные ТЭ) в сравнении спринимающими варфарин (1,54 против 3,25 событий на 100 пациенто-лет), чего ненаблюдалось в когорте пациентов со стабильной функцией почек, такжеполучавших ривароксабан (p=0,050).
При этом отличий по количеству больших иклинически значимых небольших кровотечений выявлено не было. Таким образом,было показано, что ривароксабан может быть достойной альтернативой варфаринупри сниженной функции почек.В 2017 году группа экспертов под руководством Lindner S. M.
провелидополнительный анализ ROCKET-AF [102], разделив всех пациентов взависимости от исходного КК на подгруппы: умеренного (КК 30 – 49 мл/мин,n=2950), легкого (КК 50 – 79 мл/мин, n= 6565) снижения и нормальной функциипочек (КК ≥80 мл/мин, n=4706). Частота первичной конечной точки эффективности(инсульт и ТЭО) возрастала параллельно снижению функции почек как в групперивароксабана, так и группе варфарина; частота больших и клинически значимыхкровотечений также увеличивалась по мере снижения КК в обеих группах.39В упоминавшейся ранее работе Chan и соавт. [34] показано, что назначениеривароксабана не по показаниям (off-label) пациентам с терминальной ХБП нагемодиализе чаще в сравнении с варфарином ассоциировалось с большимикровотечениями (ОР 1,38, 95% ДИ 1,03 – 1,83, p=0,04) и риском фатальногокровотечения (ОР 1,71, 95% ДИ 0,93 – 3,12, p=0,07).
Также на ривароксабанеотмечалось больше клинически не значимых кровотечений (ОР 1,35, 95% ДИ 1,11– 1,65, p= 0,001).Апиксабан. Апиксабан характеризуется хорошей биодоступностью и толькона 27% элиминируется через почки, что обеспечивает его безопасность иэффективность у пациентов со сниженной фильтрационной способностью почек[79]. При выполнении двух из трех условий (креатинин плазмы ≥1,5 мг/дл, возраст≥80 лет, масса тела ≤60 кг) рекомендовано снижение дозы апиксабана до 2,5 мг 2раза в сутки. Он представляется эффективным антикоагулянтом у пациентов с ФП,превосходящим варфарин по снижению риска инсульта и ТЭО, независимо отфункции почек [47, 84].
Причем именно у пациентов со сниженной функцией почек(СКФ≤50 мл/мин) отмечалось наибольшее снижение количества большихкровотечений на терапии апиксабаном по сравнению с варфарином [84, 97]. Этотфакт может свидетельствовать о предпочтительном использования апиксабана, ане варфарина в данной когорте пациентов [151].Однако не следует забывать, что в исследовании ARISTOTLE доля пациентовс КК≤30мл/мин составляла только 1,5%, а пациенты с КК<25 мл/мин в него невключались [72] . Поэтому судить о возможностях апиксабана в когорте пациентовс тяжелой ХБП невозможно. Тем не менее, FDA одобрила использованиеапиксабана 5 мг 2 раза в день (с возможным изменением дозы) и ривароксабана вдозе 15 мг/сут при С5 и С5Д стадиях ХБП, основываясь на фармакокинетическихи фармакодинамических данных [51, 53, 156].
В недавно проведенномисследовании Mavrakanas T.A. и соавт. было показано, что назначение апиксабанав дозе 5 мг 2 раза в день пациентам на диализе приводило к избыточному40повышению концентрации препарата в плазме, в связи с чем было рекомендованоизбегать такого назначения [113].Ривароксабан, апиксабан и не зарегистрированный в РФ эдоксабанразрешены в Европе к использованию при тяжелой ХБП (С4, КК 15 – 29 мл/мин) всниженных дозах (15 мг 1 раз в день, 2,5 мг 2 раза в день, 30 мг 1 раз в день,соответственно) [150].Вопрос антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП, особеннопродвинутых стадий, является очень сложным, заставляющим врача балансироватьмежду пользой от лечения и возможными рисками проведения такой терапии.Зачастую окончательное решение о необходимости и виде АКТ должноприниматься консилиумом врачей.Внастоящеевремяпроводятсяпроспективноерандомизированноеклиническое исследование апиксабана против варфарина у пациентов стерминальной ХБП на гемодиализеRENAL-AF (RENal Hemodialysis PatientsALlocated Apixaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation, NCT02942407) и открытоерандомизированное контролируемое исследование AXADIA (A Safety StudyAssessing Oral Anticoagulation With Apixaban Versus Vitamin-K Antagonists inPatients With Atrial Fibrillation (AF) and End-Stage Kidney Disease (ESKD) on ChronicHemodialysis Treatment, NCT02933697), сравнивающее апиксабан и фенпрокумонпри терминальной ХБП.Влияние АКТ у пациентов с ФП на функцию почекВ ретроспективном анализе данных исследования RE-LY Bohm M.
и соавт.продемонстрировали снижение СКФ на 2-3 мл/мин/год в течение наблюдения вгруппах как варфарина, так и дабигатрана, что в 2-3 раза превышает темпывозрастного снижения почечной функции (1 мл/мин/год). Однако в группепациентов,получавшихварфарин,среднееснижениефильтрационнойспособности почек было более значимым (-3.68 ± 0.24 мл/мин) по сравнению спациентами, получавшими любую из доз дабигатрана (-2.57 ± 0.24 мл/мин против41варфарина, p = 0,0009 для дабигатрана 110 мг и -2.46 ± 0.23 мл/мин противварфарина p = 0,0002 для дабигатрана 150 мг).
Пациенты с низким процентомвремени пребывания МНО в ТД (<65%) демонстрировали самое быстрое снижениеСКФ. В результате, было высказано предположение о том, что прием ПОАК можетзамедлять ухудшение функции почек при проведении долгосрочной АКТ [23].Особенно интересно это предположение звучит на фоне сообщений о возможностирезкого ухудшения почечной функции и развития нефропатии при терапииварфарином [29].С другой стороны, аналогично варфарин-ассоциированной нефропатииученые признают существование подобного механизма повреждения почек и притерапии ПОАК, как в экспериментах у животных, так и в клинической практике улюдей [37, 36, 138]. Это в очередной раз свидетельствует в пользу необходимоститщательного и регулярного наблюдения за всеми пациентами, получающими АКТ.В крупной работе Chan и соавт., выполненной среди азиатов, использованиедабигатрана при ФП ассоциировалось с меньшим риском развития острогоповреждения почек (ОПП), чем при приеме варфарина по тем же показаниям [37].В дальнейшем эта же группа ученых показала, что все три ПОАК (апиксабан,дабигатран и ривароксабан) характеризуются меньшим риском развития ОПП посравнению с варфарином как при наличии, так и при отсутствии ХБП исходно [36].В работе Fanola C.L.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
