Диссертация (1140781), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Егоавторы также пришли к выводам, что ХБП ассоциируется с большейраспространенностью ФП. Распространенность ФП среди участников без ХБП, с 12 стадиями ХБП, с 3 стадией ХБП и с 4 – 5 стадиями ХБП составила 1,0%, 2,8%,2,7% и 4,2% соответственно, и была самой высокой среди пациентов с 4 –5 стадиейХБП.Сахарный диабет, повышенный индекс массы тела, гипертония и сердечнаянедостаточность являются установленными факторами риска развития ФП в общейпопуляции [141]; многие из них также являются факторами риска развития ХБП[91] . По результатам исследования CRIC было высказано предположение о том,что при ХБП факторы риска возникновения ФП, вероятно, несколько отличаютсяот таковых в общей популяции.
Возраст, курение, СН и другие сердечнососудистые заболевания в анамнезе независимо ассоциировались с ФП, тогда какгипертония, СД, употребление алкоголя и ИМТ – нет [145]. Кроме того, при ХБПсуществует ряд отличных от общей популяции факторов риска развития ФП, ккоторым можно отнести гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы, хроническое воспаление, нарушение регуляции кальциево-фосфорногообменаифункцииэндотелия,кальцификациюсосудовивысокуюраспространенность гипертрофии левого желудочка [118].Результатом совместного сотрудничества кардиологов и нефрологов сталвышедший в 2015 году под эгидой Европейской Ассоциации по сердечному ритму(EHRA) и одобренный Европейским Обществом по сердечному ритму (HRS) иАзиатско-Тихоокеанским обществом по сердечному ритму (APHRS) документ позначению хронической болезни почек и ее влиянию на принятие киническихрешений у пациентов с нарушениями ритма сердца или имплантированнымиэлектрическими устройствами [26].
Еще один документ по ХБП и аритмиям 2018года опубликован Европейским обществом кардиологов [154].211.2 Антикоагулянтная терапия для профилактики инсульта/ТИА иТЭО при фибрилляции предсердийВ качестве антикоагулянтов при ФП могут использоваться традиционныеАВК (варфарин) с поддержанием МНО в диапазоне 2,0–3,0 или не требующиерутинного мониторинга параметров гемостаза ПОАК (дабигатран, ривароксабанили апиксабан), доказавшие эффективность в профилактике инсультов и ТЭО приФП.Варфарин. Наиболее распространенным представителем АВК в РФ являетсяварфарин.
Варфарин – оральный антикоагулянт, который представляет собойрацемическую смесь двух оптически активных изомеров (R и S) в равнойпропорции [15]. Он ингибирует синтез витамин K-зависимых факторовсвертывания крови (II, VII, IX и X) и протеины C и S в печени.
Варфаринметаболизируетсясучастиемпеченочныхферментов,преимущественноизоферментов P-450 (CYP450): CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, и 3A4.Генетические полиморфизмы изофермента CYP2C9, участвующего в метаболизмеS-изомера, а также в гене VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1),определяют основную долю вариабельности при дозировании варфарина [48].Варфарин имеет отсроченное на 36 – 72 часа от инициации приема началопротивосвертывающего действия.
Максимальный эффект развивается на 5 – 7 деньегоприменения. Послепрекращенияприемаварфаринавосстановлениеактивности витамин К-зависимых факторов свертывания происходит в течение 4 –5 дней.В пяти проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях(AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA и SPINAF) с участием пациентов с ФПнеревматической этиологии варфарин достоверно снижал риск инсультов и другихТЭО на 60 – 86% (кроме исследования CAFA: 45%) [48].АВК эффективны и безопасны для профилактики инсультов и ТЭО упациентов с ФП при условии осуществления постоянного и качественного22контроляантикоагуляциисосреднимвременемнахожденияМНОвтерапевтическом диапазоне (ТД) ≥70% [21]. В течение многих лет антагонистывитаминаКбылиединственнымиантикоагулянтамидлядолгосрочнойпрофилактики ТЭО при ФП.
Однако их общеизвестные недостатки, такие как узкоетерапевтическое окно, отсроченное начало действия, необходимость регулярноголабораторного контроля с коррекцией МНО, множественные межлекарственные идиетические взаимодействия, способствовали поиску новых препаратов. Так, висследовании Fang M.C. и соавт. было показано, что более, чем 1 из 4 пациентов,начавших принимать варфарин, прекращали терапию в течение одного года, даженесмотря на небольшое количество кровотечений [58].
В исследованииAVERROES [44] 40% пациентов из включенных в исследование ранее принималиАВК, но прекратили, из них 42% - по причине невозможности поддерживать МНОв терапевтическом диапазоне.Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК).
С 2009 года, послезавершения исследования RE-LY [43] – первого масштабного исследованияпрямых оральных антикоагулянтов при ФПНЭ, и получения положительныхрезультатов, началась новая эпоха в АКТ. К ПОАК относятся прямой ингибитортромбина – дабигатран и антагонисты Xa фактора – ривароксабан, апиксабан иэдоксабан. Последний на момент проведения настоящей работы не былзарегистрирован в РФ.Их преимущества перед АВК заключаются в меньшем количествевзаимодействийсдругимилекарственнымипрепаратами,практическиотсутствием взаимодействий с пищевыми продуктами, отсутствии необходимостирегулярного лабораторного контроля показателей свертываемости крови. Такжедля ПОАК характерно быстрое начало и окончание действия в отличие отварфарина.В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ)ПОАК оказались как минимум не хуже варфарина по эффективности, и дажепревзошли его по безопасности [43, 68, 72, 121].23Отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля при приемеПОАК одновременно является и преимуществом перед АВК, и недостатком, таккак по сути становится невозможно оценить их действие.
Говорить о полностьюбесконтрольном приеме ПОАК тоже неправильно. Прием данных препаратовтребует постоянного динамического наблюдения за пациентами. В процесселечения необходимо периодически контролировать уровень гемоглобина (Hb) игематокрит (HCT), проводить анализ кала на скрытую кровь, учитывать любые,даже незначительные, геморрагические события. Еще одним недостатком можноназвать отсутствие доступных специфических антидотов.Все это в совокупности дало возможность ПОАК стать достойнойальтернативой АВК варфарину в профилактике ишемических инсультов исистемных ТЭО при ФПНЭ.
В европейских рекомендациях по ФП 2016 года [93]предпочтение отдается именно ПОАК при отсутствии к ним противопоказаний.Несмотря на общие свойства, каждый из ПОАК имеет особенности, которыеследует учитывать при выборе того или иного антикоагулянта в каждой конкретнойклинической ситуации.Дабигатран. Дабигатрана этексилат является пролекарством, которое подвоздействием сывороточных эстераз быстро превращается в конкурентныйобратимый прямой ингибитор тромбина дабигатран.
Дабигатран ингибирует каксвободный, так и связанный тромбин, а также тромбин-обусловленную агрегациютромбоцитов.Биодоступность дабигатрана составляет всего 3-7%, а связывание с белкамиплазмы происходит на 35%, что позволяет применять гемодиализ принеобходимости экстренного выведения препарата из организма и отсутствиидругих возможностей. Время полувыведения препарата составляет 12-17 ч,почечный клиренс - 80%.В РФ дабигатран доступен в трех дозировках (150 мг, 110 мг и 75 мг), однакосогласно рекомендациям Европейского Общества кардиологов и РКО [5, 93],дозировка 75 мг не используется для профилактики ТЭО при ФП.
Дабигатран был24изучен первым из ПОАК в исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of LongTerm Anticoagulation Therapy) [43]. В дозе 150 мг 2 раза в сутки он эффективнееварфарина снижал частоту первичной конечной точки (суммарная частотаишемических, геморрагических инсультов и ТЭО) (1,11% против 1,69%, ОР 0,66,p<0,001). Дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки оказался сопоставимым поэффективности с варфарином (частота инсультов и ТЭО составила 1,53% в годпротив 1,69% на варфарине, ОР 0,91, p=0,34).
Дабигатран 150 мг по сравнению сварфарином достоверно снижал частоту ишемических инсультов (0,92 против 1,2%в год, p=0,03).Ривароксабан. Ривароксабан — прямой специфический высокоселективныйингибиторХафактора.Ривароксабандляпрофилактикиишемическогоинсульта/ТИА и ТЭО при ФПНЭ применяется в дозе 20 мг (15 мг при сниженнойфильтрационной функции почек, КК <50 мл/мин) один раз в день, что отличает егоот дабигатрана и другого ингибитора Xа фактора апиксабана, которые следуетпринимать 2 раза в день. Ривароксабан выводится почками на 35%. В отличие отдругих ПОАК, его следует принимать с пищей, так как в этом случае значимовозрастает его биодоступность (с 66% до практически 100%) [150].Такжедляапиксабанаиривароксабанабылапоказанасходнаябиодоступность при использовании в дробленой форме (например, для введениячерез назогастральный зонд) [146].
Ривароксабан на 95% связывается с белкамиплазмы крови, поэтому применение диализа для быстрого выведения препаратабесполезно. Время полувыведения препарата у взрослых составляет 11-13 часов.В исследовании ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xainhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and EmbolismTrial in Atrial Fibrillation) [121] ривароксабан оказался не хуже варфарина вотношении первичной конечной точки эффективности (инсульт и системные ТЭО):1,7% в год против 2,2% в год, соответственно (ОР 0,79, 95% ДИ 0,66 – 0,96,p<0,001).25Апиксабан. Апиксабан – прямой пероральный обратимый и селективныйингибитор Xа фактора. Его биодоступность составляет 50%, а связывание сбелками плазмы происходит на 87%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
