Диссертация (1140781), страница 6
Текст из файла (страница 6)
А пациенты с ФП высокого тромботическогориска (CHA2DS2-VASc≥2) получают пользу от антикоагулянтной терапии даже приналичии у них ХБП [24].Шкалы HAS-BLED, ORBIT, HEMORR2HAGES и ATRIA учитывают наличиеХБП, однако использование их не рекомендуется в связи с тем, что даже высокийриск геморрагических осложнений не служит поводом для отказа от проведенияантикоагулянтной терапии при высоком риске инсульта или ТЭО, а толькопредупреждает о рисках и должен способствовать проведению коррекции всехмодифицируемых факторов риска. Специальных шкал стратификации рискагеморрагических осложнений именно для пациентов с ХБП на сегодняшний деньнет.1.5 Особенности антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ХБПНаличие ХБП влияет на фармакокинетику лекарственных средств,экскретируемых почками, к которым в большей или меньшей степени относятсявсе антикоагулянтные препараты, используемые при ФП для профилактикиишемического инсульта/ТИА и системных ТЭО.В связи с показанным в предыдущих работах увеличением площади подкривой«концентрация-время»(areaundercurve,AUC)приснижениифильтрационной способности почек [96, 123, 148] в 2 из 3 РКИ использовалисьмодифицированные дозы ПОАК при снижении функции почек: в ROCKET-AF приКК от 30 до 49 мл/мин ривароксабан назначался в дозе 15 мг/сут, вместо обычных20 мг/сут [121] .
В исследовании ARISTOTLE [72] пациенты получали сниженнуюдозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки при наличии любых двух из трех критериев:креатинин плазмы более 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), возраст ≥80 лет, вес пациента≤60 кг.В настоящее время относительно проведения АКТ при сниженнойфильтрационной функции почек накоплена большая база по применению31варфарина, чего нельзя сказать о ПОАК. В их отношении доступны толькоретроспективные субанализы основных РКИ и небольшое количество работ,имеющих проспективную часть, в том числе отечественных [3].J. Stangier и соавт.
[148] в небольшом открытом исследовании впараллельных группах показали линейную корреляцию площади под кривойплазменной концентрации дабигатрана, которая была в 1,5, 3,2 и в 6,3 раза выше упациентов с КК 50 – 79 мл/мин, 30 – 49 мл/мин и 30 и менее мл/мин,соответственно.
При этом переносимость дабигатрана во всех группах былаудовлетворительной.Сниженнаяфункцияпочек,всвоюочередь,такжевлияетнафармакокинетику, фармакодинамику и безопасность ривароксабана, как былопоказано в работе D. Kubitza и соавт. при изучении применения ривароксабана дляпрофилактики ВТЭ в дозе 10 мг 1 раз в сутки [96]. Почечный клиренсривароксабана снижается с нарастанием степени почечной дисфункции. Так,площадь под кривой «концентрация-время» ривароксабана была в 1,44, 1,52 и 1,64раза больше при КК 50-79 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и при КК<30 мл/мин,соответственно. Ингибирование Xа фактора у пациентов с КК 50 – 79 мл/мин былов 1,50 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, приКК 30 – 49 мл/мин и КК <30 мл/мин – в 1,86 и 2,0 раза выше, соответственно.
Приисследовании фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана в дозе 10мг/сут у пациентов с терминальной болезнью почек, получающих гемодиализ,пришли к выводу, что в данной когорте его действие эквивалентно дозе 20 мг/сут,принимаемой здоровыми добровольцами [51]. Однако количество пациентов былонебольшим, что не позволяет делать какие-то однозначные выводы из даннойработы.Xiaoli Wang и соавт. [156] показали, что использование апиксабанавозможно даже у пациентов с конечными стадиями ХБП на гемодиализе безнеобходимости модификации дозы при условии отсутствия традиционныхпоказаний для ее снижения.
К этому же выводу пришли M. Chang и соавт.,32установив, что модификация дозы апиксабана не должна проводиться, основываясьтолько на функции почек. Площадь под кривой плазменной концентрацииапиксабана нарастала при легком (суточный КК 65 мл/мин), умеренном (суточныйКК 40 мл/мин) и выраженном (суточный КК 25 мл/мин) снижении функции почекна 16%, 29% и 38% по сравнению с пациентами с интактной функцией почек,соответственно. При суточном КК 15 мл/мин ожидалось возрастание AUCприблизительно на 44%.
Однако это не приводило к значимому изменениюмаксимальной концентрации (Сmax), анти-фактор Xa – активности или МНО, атакже к клинически значимым последствиям.Из всех доступных антикоагулянтов варфарин выводится почками внаименьшей степени, но подвергается печеночному метаболизму [33]. Из ПОАКдабигатран в наибольшей степени выводится почками (80%), тогда какривароксабан и апиксабан в значительно меньшей степени – на 35% и 27%,соответственно. Этот факт существенно усложняет подбор и проведениеадекватной антикоагулянтной терапии в данной когорте пациентов, так как приснижении функции почек существует риск задержки и накопления препаратов, чтоможет обусловить повышение риска кровотечений.
Зачастую этим больным АКТвообще не назначается из-за опасения развития осложнений, самым угрожающимиз которых считается геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение(ВЧК).В соответствии со всеми последними рекомендациями по диагностике илечению ФП, как Европейскими, так и отечественными, оценка функции почекдолжна проводиться всем пациентам, получающим АКТ, не реже одного раза в годдля своевременного выявления болезни почек, подбора и при необходимостикоррекции доз лекарственных препаратов (IА) [5, 94, 150]. При сниженнойфункции почек (КК<60 мл/мин) рекомендуется более частая оценка функции почек(частота для каждого пациента определяется индивидуально в месяцах по формулеКК/10).
А у пациентов с дополнительными факторами риска (возраст, большое33количество сопутствующих заболеваний, общая хрупкость и др.) возможна ещеболее частая ее оценка [150].NKF (National Kidney Foundation) для оценки фильтрационной способностипочек рекомендует формулу CKD-EPI, так как она доказала свою надежность приразных стадиях ХБП [99, 111]. Однако в отношении ПОАК сохраняет актуальностьрасчет КК по формуле Кокрофта-Голта, так как эта формула использовалась во всехосновных РКИ [150].
Именно на КК, а не на СКФ следует ориентироваться и придозировании ПОАК при сниженной фильтрационной функции почек.Варфарин. Преимущества АВК в отношении снижения частоты инсульта исмертности хорошо доказаны у пациентов с ФП и легкой и умеренной ХБП [24, 75].Limdi N.A. и соавт. показано, что, несмотря на в основном печеночныйметаболизм варфарина, при сниженной функции почек может быть целесообразнойкоррекция его дозы для поддержания МНО в терапевтическом диапазоне и болеечастый, чем в популяции без ХБП, мониторинг МНО [100, 101].Менее очевидны преимущества АВК при выраженных стадиях ХБП.
АВКникогда не оценивались в проспективных РКИ в этой популяции пациентов [150].Данные имеющихся исследований весьма противоречивы: одни свидетельствуют впользу применения АВК при терминальной почечной недостаточности [24], тогдакак другие работы не подтверждают этого [159]. У пациентов с ХБП вероятностьвозникновения серьезных геморрагических осложнений при терапии варфариномповышена, поскольку при ХБП изначально выше риск любых кровотечений, чтообусловлено развитием дисфункции тромбоцитов на фоне уремии [101, 120, 143,147].
Так, в работе Shah M. и соавт. было показано, что использование варфарина упациентов с ФП, проходящих гемодиализ, ассоциировалось с 44% увеличениемриска кровотечений при отсутствии снижения риска инсульта [143]. Однако оностается разрешенным к использованию препаратом при конечных стадиях ХБП(СКФ<15 мл/мин/1,73 м2) [79, 87] .34При использовании варфарина при ХБП отмечается большой разбросзначений МНО, снижается процент времени пребывания его в ТД и повышаютсяриски больших кровотечений вне зависимости от значений МНО [100, 101] . Вретроспективном когортном исследовании Yang F. и соавт.
показали, что упациентов с далеко зашедшими стадиями ХБП, в том числе у пациентов нагемодиализе, время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне значительноуменьшалось (только 21% пациентов на диализе достигали времени пребывания втерапевтическом диапазоне ≥60%) [163].Помимо рисков кровотечений, высокими являются и риски ТЭО прииспользовании варфарина при терминальной ХБП. Так, Chan K.E.
и соавт. в когортепациентов с конечными стадиями ХБП и с ФП, продемонстрировали, чтоиспользованиеварфаринаассоциировалосьспрактическидвукратнымповышением риска инсульта (ОР 1,93, 95% ДИ 1,29 – 2,90), особенно среди тех,кому не проводился надлежащий контроль МНО [35].Относительнонедавнобылоустановлено,чтоиспользованиесверхтерапевтических доз варфарина (МНО>3,0) может приводить к развитиюварфарин-ассоциированнойнефропатии–состоянию,котороеявляетсяосложнением АКТ, характеризуется острым повреждением почек (ОПП), можетвозникать как у пациентов без ХБП в анамнезе, так и с предшествующей ХБП [29],и связано с повышенной частотой почечной заболеваемости и смертности от всехпричин, а также ускоренным прогрессированием ХБП при ее наличии [160]. Приэтом наличие ХБП является сильнейшим фактором риска развития варфаринассоциированной нефропатии (частота 33-37% у пациентов с ХБП против 16,5% упациентов без ХБП).
Также к независимым предикторам развития варфаринассоциированной нефропатии относятся возраст, сахарный диабет, диабетическаянефропатия, АГ и СН [29, 30].Кроме того, при длительном использовании АВК обладают внепеченочнымиэффектами, подавляя не только активацию витамин К-зависимых факторовсвертывания, но и внепеченочных витамин К-зависимых белков, к которым, в35частности, относится матриксный Gla-протеин (Matrix Gla Protein, MGP),являющийся мощным ингибитором кальцификации мягких тканей, хрящей исосудистой стенки. Варфарин подавляет действие MGP, способствуя такимобразомускореннойкальцификациисосудовипрогрессированиюатеросклеротического процесса, развитию дестабилизации бляшек [38].
Всевышеперечисленные особенности механизма действия заставляют задумываться оцелесообразности использования варфарина при конечных стадиях ХБП.Прямые оральные антикоагулянты. ПОАК хорошо зарекомендовали себяв популяции пациентов с умеренно сниженной (КК 30 – 50 мл/мин, для апиксабана25 – 50 мл/мин) функцией почек [43, 72, 121].В мета-анализе Sardar P. и соавт. [140] сравнивали ПОАК и другиеантикоагулянты у пациентов с легкой (КК 50 – 79 мл/мин) и умеренно выраженной(КК 30 – 49 мл/мин) ХБП. Как большие, так и небольшие клинически значимыекровотечения, а также инсульты и ТЭО достоверно реже происходили в группелегкой ХБП на терапии ПОАК.
В группе умеренно выраженной ХБП на ПОАКотмечалось достоверно меньше инсультов и ТЭО и наблюдалась тенденция кменьшему количеству всех кровотечений в сравнении с традиционными ОАК, чтопозволяет говорить об эффективности и безопасности ПОАК в данной когортепациентов.Однако для предпочтения одного из ПОАК у пациентов с ХБП недостаточнодоказательной базы в связи с отсутствием прямых сравнительных исследованийразличных ПОАК при ХБП. Доступны лишь субанализы основных РКИ [56, 63, 75,81, 84].Дабигатран.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
