Диссертация (1140195), страница 9
Текст из файла (страница 9)
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем и генотип CYP2C19 генаОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %71Рисунок 37. Резистентность к клопидогрелю и генотип CYP2C19 генаОднако при объединении пациентов с GG и GA генотипами и анализе их спациентами с АА генотипом получена достоверная взаимосвязь последнего состаточной реактивностью тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелемОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %(рисунок 38).Рисунок 38. Резистентность к клопидогрелю генотип CYP2C19 гена723.3.3. ОЦЕНКА СВЯЗИ ГЕНА РЕЦЕПТОРНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ККЛОПИДОГРЕЛЮ P2Y12 С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮРаспространенность GG генотипа P2Y12 рецепторного гена в популяцииисследованных пациентов составила 97,3% и 2,7% пациентов с GT генотипом.
Невыявлено ни одного пациента с гомозиготным аллелем T.Не было получено связи различных генотипов P2Y12 гена как с показателемисходной агрегации (рисунок 39) и агрегацией через 7 дней (рисунок 40), так и сИсходная АДФ-агрегация тромбоцитов, %возникновением резистентности к терапии клопидогрелем (рисунок 41).Рисунок 39. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов игенотип P2Y12 генаАДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %73Отношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Рисунок 40. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем и генотип P2Y12 генаРисунок 41.
Резистентность к клопидогрелю и генотип P2Y12 гена743.3.4.ОЦЕНКАСВЯЗИГЕНАТРОМБОКСАН-СИНТЕТАЗЫСЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ К ТЕРАПИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМРаспространенность различных вариантов гена тромбоксан-синтетазы TBXAS1была распределена следующим образом: AA генотип выявлен у 23 (9,2%)пациентов, AT - у 104 (41,8%) и TT – у 122 (49%) пациентов.Не была выявлена взаимосвязь вышеперечисленных генотипов с показателемИсходная АДФ-агрегация тромбоцитов, %исходной АДФ-агрегацией тромбоцитов (рисунок 42).Рисунок 42. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов игенотип TBXAS1В то же время, AA генотип TBXAS1 достоверно связан с агрегациейтромбоцитов через 7 дней и резистентностью к терапии клопидогрелем. Так, упациентовсAAгенотипомвыявленанизкаяостаточнаяреактивностьтромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем, в то время как у пациентов с AT иTT генотипами – высокая остаточная реактивность тромбоцитов (рисунок 43 и44).АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %75Отношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Рисунок 43.
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем и генотип TBXAS1Рисунок 44. Резистентность к клопидогрелю и генотип TBXAS1С учетом полученных данных, подтверждающих взаимосвязь различныхгенотипов CYP2C19 гена и гена тромбоксан-синтетазы TBXAS1 с агрегациейчерез 7 дней и резистентностью, проанализировано возможное влияние сочетания76этих генотипов.
Пациенты были разделены на следующие группы: CYP2C19*2GG+TBXAS1 AA, CYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AA, CYP2C19*2 GG+TBXAS1ATTT и CYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 ATTT.Не было получено достоверной взаимосвязи различных сочетаний генотипов сИсходная АДФ-агрегация тромбоцитов, %показателем исходной АДФ-агрегации (рисунок 45).CYP2C19*2 GG+TBXAS1 AACYP2C19*2 GG+TBXAS1 ATTTCYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AACYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 ATTTРисунок 45. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов присочетании генотипов CYP2C19 и TBXAS1 геновОднако при анализе показателя АДФ-агрегации через 7 дней и резистентностивыявленодостоверноеразличиемеждугенотипов.
Пациенты, имеющие сочетаниевышеперечисленнымигруппамиCYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AAимели самый низкий уровень остаточной агрегации на фоне терапииклопидогрелем (p<0,01) и среди них достоверно (p<0,01) было меньше всегорезистентных пациентов (рисунок 46, 47).АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %77CYP2C19*2 GG+TBXAS1 AACYP2C19*2 GG+TBXAS1 ATTTCYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AACYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 ATTTОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Рисунок 46. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем при сочетании генотипов CYP2C19 и TBXAS1 геновCYP2C19*2 GG+TBXAS1 AACYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AACYP2C19*2 GG+TBXAS1 ATTTCYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 ATTTРисунок 47.
Резистентность к клопидогрелю и сочетание генотипов CYP2C19и TBXAS1 генов78Для оценки взаимосвязи клинических и генетических факторов с остаточнойреактивностью тромбоцитов выполнен многофакторный анализ. На первом этапепри однофакторном анализе (ANOVA) выявлены следующие факторы, влияющиена остаточную реактивность тромбоцитов: нозологическая форма, статусуглеводного обмена и генотип тромбоксан-синтетазы.При включении вышеуказанных трех показателей в многофакторныйдисперсионный анализ (MANOVA) они достоверно сохраняют самостоятельнуюзначимость.3.4.ОЦЕНКАСВЯЗИРАЗЛИЧНЫХФАКТОРОВСРИСКОМВОЗНИКНОВЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙЗа 12 месяцев наблюдения выявлено 38 (15,2%) случаев ПКТ, среди которых10 (4%) случаев смертельного исхода; за период наблюдения в 18 месяцевколичество случаев ПКТ у пациентов возросло до 51 (20,4%), среди которых 11(4,4%) смертей.Было доказано, что возникновение сердечно-сосудистых событий (сердечнососудистая смерть, развитие нефатального инфаркта миокарда, случаи раннейпостинфарктной стенокардии и тромбоз стента), достоверно чаще возникает упациентов, резистентных к терапии клопидогрелем (p<0,0001).При расчете динамики агрегации через 7 дней терапии клопидогрелем (см.главу материалы и методы) пациенты были разделены на резистентных ичувствительных.Рисквозникновенияпервичнойконечнойточки(ПКТ)достоверно был выше в группе резистентных пациентов.
Так, средний показательснижения АДФ-агрегации через 7 дней у пациентов без первичной конечнойточки был 33,7±21%, в то время как у пациентов с ПКТ – 7,7±15,7%. Среди 212пациентов без сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев наблюдения, 52 (22%)оказались резистентными к терапии клопидогрелем, а среди 38 пациентов с79первичнойконечнойточкой–13(81,2%)былинечувствительныкантитромбоцитарной терапии (таблица 10).Таблица 10.Резистентность и ПКТПервичная конечнаяСредняя АДФ-ЧислоКоличество (доля)точкаагрегациябольныхрезистентных, nПациенты без ПКТ33,7±21%21252 (22%)Пациенты с ПКТ7,7±15,7%3813 (81,2%)Всего32,0±21,6%25065 (26%)В ходе анализа была установлена достоверная (p<0,0001) взаимосвязьостаточной реактивности тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем с рискомвозникновения ПКТ в течение 12 месяцев наблюдения (рисунок 48).p<0,0001Рисунок 48.
Оценка связи резистентности с риском возникновения ПКТ втечение 12 месяцев наблюдения80При анализе сердечно-сосудистых исходов в течение 12 месяцев в различныхклинико-демографических подгруппах не была получена достоверная взаимосвязьни с нозологической формой пациентов (рисунок 49), ни с полом (рисунок 50), нисо статусом курения (рисунок 51) или с массой тела (рисунок 52).Рисунок 49. Оценка связи нозологической формы с риском возникновения ПКТ81Рисунок 50.
Оценка связи пола с риском возникновения ПКТРисунок 51. Оценка связи статуса курения с риском возникновения ПКТ82Рисунок 52. Оценка связи массы тела с риском возникновения ПКТКак с агрегацией тромбоцитов через 7 дней и резистентностью, так и с рискомвозникновения ПКТ в течение 12 месяцев связан статус углеводного обмена,p=0,049.
У пациентов с нормальным углеводным обменом достоверно режевозникали сердечно-сосудистые события, чем у пациентов, страдающих сахарнымдиабетом (рисунок 53).83Рисунок 53. Оценка связи статуса углеводного обмена с риском возникновенияПКТ за 12 месяцевТакая же тенденция достоверно (p=0,04) сохранялась и при анализе сердечнососудистых событий за 18 месяцев наблюдения (рисунок 54).84Рисунок 54. Оценка связи статуса углеводного обмена с риском возникновенияПКТ за 18 месяцевПри анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ на 56,1% ниже у пациентов сотсутствием нарушений углеводного обмена по сравнению с пациентами ссахарным диабетом (отношение рисков [HR] = 0,439, 95% ДИ 0,194-0,996;р=0,049).В данном исследовании было показано, что различные генотипы ABCB1 генадостоверно не ассоциированы с риском развития сердечно-сосудистых событий втечение года (рисунок 55).85Рисунок 55.
Оценка связи генотипа ABCB1 гена с риском возникновения ПКТза 12 месяцевНаличие аллеля с утратой функции CYP2C9 гена достоверно ассоциировано сриском развития первичной конечной точки, p=0,046. Так среди пациентов с *1\*1«диким» типом CYP2C9 гена 93% были без сердечно-сосудистых событий, в товремя как среди пациентов с аллелем с утратой функции только 84,6% пациентов(рисунок 56).Такая же тенденция на уровне достоверности p<0,05 сохранялась при анализериска возникновения ПКТ за 18 месяцев наблюдения (рисунок 57).При анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ достоверное ниже у пациентов с«диким» типом генотипа CYP2C9 по сравнению с пациентами со сниженнойактивностью CYP2C9 (отношение рисков [HR] = 0,437, 95% ДИ 0,193-0,991;р=0,048).86Рисунок 56.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
