Автореферат (1140194)
Текст из файла
На правах рукописиМЕСИТСКАЯ ДИНАРА ФЕРАТОВНАКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА КЛОПИДОГРЕЛЯ УПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ14.01.05 - кардиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2016Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственныймедицинскийуниверситетимениИ.М.СеченоваМинистерстваздравоохранения Российской Федерации.Научный руководитель:Доктор медицинских наукКопылов Филипп ЮрьевичОфициальные оппоненты:Панченко Елизавета Павловна – доктор медицинских наук, профессор,ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»Минздрава России, Институт клинической кардиологии им.
А.Л. Мясникова,руководитель лаборатории клинических проблем атеротромбозаЗатейщиков Дмитрий Александрович – доктор медицинских наук,профессор, ГБУЗ "Городская клиническая больница № 51 ДЗ г. Москвы",заведующий первичным сосудистым отделениемВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение«Федеральный научно-клинический центр физико-химической медициныФедерального медико-биологического агентства» РоссииЗащита диссертации состоится «___»__________ 2016 года в «___» часов назаседании диссертационного совета Д 208.040.05 ГБОУ ВПО ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова(119991, г.
Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке ГБОУВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 119034, Москва, Зубовскийбульвар, д.37/1 и на сайте организации, www.mma.ru.Автореферат разослан «____» ____________ 2016 г.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук,доцентБрагина Анна ЕвгеньевнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьисследования.Несмотрянабольшойпрогрессвдиагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), они попрежнему остаются наиболее распространенными и занимают первое место вструктуре смертности и инвалидизации населения в развитых странах. По даннымФедеральной службы государственной статистики Российской Федерации запериод с января по декабрь 2014 года смертность от ССЗ в нашей странесоставляет 49,8% от общей, причем, почти 20% из этого числа умирают втрудоспособном возрасте.
В 83,8% случаев причиной смерти становитсяишемическая болезнь сердца или инсульт [Отчет Федеральной службыгосударственной статистики Российской Федерации за период с января подекабрь 2014 года: http://www.gks.ru/free_doc/2014/demo/t3_3xls].Согласно рекомендациям РКО и Европейского общества кардиологов встандарты лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), как одиниз вариантов, входит двойная антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловойкислотой и клопидогрелем. Однако у некоторого количества пациентов на фонеприема двойной антиагрегантной терапии рецидивировали случаи сердечнососудистых осложнений, которые обусловлены существенной вариацией в ответена терапию.
Одной из причин этого феномена может быть резистентность(остаточная реактивность тромбоцитов) к антитромбоцитарным препаратам.В настоящее время резистентность к антитромбоцитарным препаратам, еепричины, механизмы развития и возможные пути преодоления активноисследуются. Однако до сих пор нет полного согласия между исследователямиотносительно термина «резистентность к антиагрегантным препаратам» из-занедостаточной стандартизации методов мониторинга функции тромбоцитов иобщепринятых пороговых значений, которые позволили бы классифицироватьпациентов на отвечающих на терапию и резистентных [Kuliczkowski W и соавт.,2009].4В данном исследовании проведена попытка выявить количество резистентныхпациентов методом определения динамики агрегации тромбоцитов на фонеприема клопидогреля (с помощью оптической агрегометрии), а также оценитьвзаимосвязь недостаточного ответа на терапию клопидогрелем с сердечнососудистыми исходами в течение 18 месяцев.Актуальностьработызаключаетсявнеобходимостиизучениякомбинированного влияния клинических факторов и полиморфизма большогоколичества генов на остаточную реактивность тромбоцитов на фоне терапииклопидогрелем и риск возникновения сердечно-сосудистых событий.
Выявитьгруппу риска пациентов и найти ранее не изученные факторы, влияющие нарезистентность и возникновение сердечно-сосудистых событий.Цельисследования:Изучитьвзаимосвязьклиническихфакторовиполиморфизма генов, участвующих во всасывании, метаболизме клопидогреля,кодирующих рецепторы к АДФ, и гена тромбоксан-синтетазы с агрегациейтромбоцитов и прогнозом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Задачи исследования1. Проанализировать частоту и выявить факторы риска возникновения сердечнососудистых событий у пациентов, принимающих клопидогрель в течение 18месяцев наблюдения.2. Определить агрегационную способность тромбоцитов методом оптическойагрегометрииупациентовссердечно-сосудистымизаболеваниями,чувствительных и резистентных к терапии клопидогрелем, до начала приемаи на фоне постоянного его приема через 7-10 дней.3.
Выявить клинические факторы, связанные с остаточной реактивностьютромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем.4. Изучить связь полиморфизмов генов, кодирующихтранспортный белокABCB1 (3435C→T), ферменты биотрансформации CYP2C9 (Arg144Cys C430Tэкзон 3 и lle359Leu A1075C экзон 7), CYP2C19 (CYP2C19*2 - rs4244285,CYP2C19*3 - rs4986893 и CYP2C19*17 - rs12248560), рецепторов к АДФ5P2Y12(T744C)итромбоксан-синтетазыTBXAS1(rs6962291)сагрегационными свойствами тромбоцитов.Научная новизна исследованияВпервые выявлены ранее не изученные факторы риска возникновенияостаточной реактивности тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем всоответствии со временем наступления сердечно-сосудистых событий.Впервые в мировой литературе выявлена взаимосвязь полиморфизма генатромбоксан-синтетазы с риском возникновения сердечно-сосудистых событий.Впервыеустановленполиморфизмовгенов,вкладсочетанияассоциированныхсклиническихпоказателейтромбоцитарнойиактивностью(CYP2C9 и TBXAS1), в развитие резистентности к клопидогрелю.Практическая значимостьДля выявления лиц с высоким риском сердечно-сосудистых событий в группепациентов с мультифокальным поражением артерий или с ОКС, страдающихсахарным диабетом 1-го или 2-го типа, представляется целесообразнымпроведение генетического тестирования.
У данной категории пациентов приналичииполиморфизмов,ассоциированныхсостаточнойреактивностьютромбоцитов, назначение двойной антиагрегантной терапии аспирином иклопидогрелем может оказаться недостаточно эффективным.Положения, выносимые на защиту1. Сердечно-сосудистые события достоверно чаще возникают у пациентов свысокойостаточнойреактивностьютромбоцитовнафонетерапииклопидогрелем.2. Абсолютный риск возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентовс AT и TT генотипами TBXAS1 гена на 14,2 % выше по сравнению спациентами с AA генотипом, которые в 100% случаев не имели первичныеконечные точки.3. Риск развития ПКТ достоверно ниже у пациентов с «диким» типом генотипаCYP2C9 по сравнению с пациентами со сниженной активностью CYP2C9(отношение рисков [HR] = 0,437, 95% ДИ 0,193-0,991; р=0,048).64.
Риск развития ПКТ достоверно ниже у пациентов с отсутствием нарушенийуглеводного обмена по сравнению с пациентами с сахарным диабетом(отношение рисков [HR] = 0,439, 95% ДИ 0,194-0,996; р=0,049).5. При анализе клинических факторов в однородных группах пациентоввыявленадостовернаявзаимосвязь нозологической формыуглеводного обмена с остаточной реактивностьюи статусатромбоцитов. Даннаявзаимосвязь оставалась достоверной при проведении многофакторногоанализа.6. «Медленный» AA генотип CYP2C19*2 достоверно ассоциирован с АДФагрегацией через 7 дней приема клопидогреляи высоким рискомвозникновения резистентности к клопидогрелю.
Пациенты с AA генотипомгена тромбоксан-синтетазы TBXAS1 оказались более чувствительны ктерапии клопидогрелем, в то время как среди пациентов с AT и TT генотипомбыло достоверно больше резистентных пациентов.Внедрение в практику. Практические рекомендации, разработанные вдиссертации, используются в УКБ №1 Первого МГМУ имени И.М.Сеченова и вотделении реанимации и интенсивной терапии для больных с инфарктоммиокарда Городской клинической больницы № 7 г. Москвы.Апробациядиссертациисостояласьназаседаниикафедрыпрофилактической и неотложной кардиологии ИПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова УКБ №1 Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова 27 марта 2015 г., протокол№ 3. Диссертация рекомендована к защите.Основные положения диссертации были доложены и обсуждены наРоссийском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний вкардиологии» (Москва, 3-5 октября 2012 г.), II Московском международномфоруме кардиологов (Москва, 26-28 марта 2013 г.) и Юбилейном XX Российскомнациональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 15-19 апреля 2013 г.).Публикации: По теме диссертационного исследования опубликовано 9научных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК МинобрнаукиРоссийской Федерации.7Личный вклад автора.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
