Автореферат (1140194), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Описание количественных признаков выполнено в виде среднегоарифметического значения ± стандартное отклонение в случае нормальногораспределения и в виде медианы с указанием 25 и 75 перцентиля в случаененормального распределения. Для качественных показателей вычислялисьследующие показатели: число наблюдений и доля (в %) от общего количествапациентов или от количества пациентов в соответствующей подгруппе.Сравнениемеждунезависимымиподгруппамипоколичественнымпоказателям проводилось с помощью теста Манна-Уитни или теста КрускалаУолиса.
В последнем случае при выявлении статистически достоверных различий12апостериорный анализ осуществлялся с использованием критерия Шеффе.Сравнение между независимыми подгруппами по качественным показателямосуществлялось с использованием критерия хи-квадрат. Соотношение междуколичественными показателями оценивалось с помощью коэффициента ранговойкорреляции Спирмена. Независимые предикторы проанализированы при помощиоднофакторного анализа (ANOVA) и многофакторного дисперсионного анализа(MANOVA).Время до наступления событий комбинированной первичной конечной точки(ПКТ)анализировалосьсиспользованиемметодаКаплана-Мейераирегрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Достоверность различияпо времени до наступления событий комбинированной ПКТ оценивалась сиспользованием критериев Вилкоксона-Гехана и лог-рангового теста, или жекритерия хи-квадрат.Различия считались достоверными при уровне значимости более 95% (p<0,05).РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕНа фоне терапии клопидогрелем через 7 суток наблюдалось снижение среднейагрегации тромбоцитов с 65,6±17,5%до 45,3±20,2%.
Согласно принятомукритерию резистентности (снижение АДФ-агрегации менее 10%) все пациентыбыли разделены на чувствительных – 74% и резистентных к терапииклопидогрелем – 26%.ПоказательисходнойАДФ-индуцированнойагрегациитромбоцитовупациентов чувствительных к терапии клопидогрелем составил 66,9±15,6%, а урезистентных пациентов - 61,6±21,8% (p=0,03). Агрегация через 7 дней учувствительных пациентов снизилась до 36,6±14%, в то время как у резистентныхповысилась до 67,1±19,2% (p<0,01).При подробном анализе различных групп (таблица 2) оказалось, что пациентыс острым коронарным синдромом (ОКС) более чувствительны к терапииантиагрегантными препаратами, чем стабильные пациенты с мультифокальнымпоражением артерий (МФА), в том числе коронарных (43% против 56,8%,p<0,01).
Кроме того, внутри группы ОКС пациенты с инфарктом миокарда с13подъемом сегмента ST (ИМспST) оказались менее чувствительны к терапииклопидогрелем, чем пациенты с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST(ИМбпST) и нестабильной стенокардией (НС) (48,8% против 38,4%, p<0,01).Пациенты, страдающие сахарным диабетом 1-го и 2-го типа менеечувствительны к антиагрегантной терапии, чем пациенты без диабета (51,6%против 42,5%, p<0,01).Не выявлено взаимосвязи пола, степени артериальной гипертонии, статусакурения и массы тела со значением АДФ-агрегации тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем.Таблица 2Клинико-демографическая характеристика пациентовПоказательПол:-мужчины-женщиныВозраст:-до 60 лет-после 60 летДиагноз:-ОКСспST-ОКСбпST/НС-МФАСтатус курения:-курящие-некурящиеОжирение:-с ожирением-без ожиренияСахарный диабет(1 и 2 типа):-с диабетом-без диабетаГипертоническаяболезнь (1, 2 и 3степени):-с ГБИсходнаяАДФ-агрегацияpАДФ-агрегациячерез 7 днейp65±17,6%66,7±17,3%}p=0,544,7±20,8%46,6±18,6%}p=0,566,8±16,8%64,5±18,1%}p=0,345,3±21,2%45,3±19,2%}p=0,967±16,9%63,3±17,3%68,4±21,1%}p=0,2}p=0,448,8±20,7%38,4±15,7%58,6±24,5%}p<0,01}p<0,01}p=0,6(ОКС vsМФА)(ОКСМФА)66,2±18,3%65,2±16,9%}p=0,746,1±23,1%44,7±17,8%64,7±18,0%65,9±17,3%}p=0,647,4±20,9%44,3±19,7%}p=0,365,6±18,4%65,6±17,1%}p=0,951,6±21,9%42,5±18,7%}p<0,0166,3±17,8%}p=0,246,2±20,4%}p=0,214vs-без ГБХолестеринкрови, ммоль/л:-менее 5,5-более 5,562,8± 16,0%65,4±18,6%65,8±15,4%41,8±19,1%44,6±18,5%45,3±20,8%}p=0,9}p=0,6Остаточная реактивность тромбоцитов в различных подгруппах не зависит отпервоначальнойдозыклопидогреля:600(причрескожныхкоронарныхвмешательствах), 300 или 75 мг.
Прием аторвастатина (p=0,4) и омепразола(p=0,3) не оказывает влияния на эффективность антиагрегантной терапии.Кроме того, такие показатели как пол, статус курения, масса тела и количествофакторов риска развития ИБС также не ассоциированы с остаточнойреактивностью тромбоцитов.Аналогично влиянию на уровень АДФ-агрегации через 7 дней терапииклопидогрелем, была получена взаимосвязь нозологической формы пациентов иостаточной реактивности тромбоцитов.Среди пациентов с ИМбпST илинестабильной стенокардией 15,5% оказались резистентными к терапии, с ИМспST– 30,9% и с МФА – 47,6%, p<0,05.
Таким образом, относительно стабильныепациенты с МФА оказались менее чувствительными к антиагрегантной терапии,Отношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %чем пациенты с ОКС (рисунок 1).p<0,01p<0,01p=0,049Рисунок 1. Остаточная реактивность тромбоцитов и нозологическая форма15Статус углеводного обмена также ассоциирован с чувствительностью ктерапии клопидогрелем (рисунок 2): среди пациентов без СД только 19,6%оказались резистентными, в то время как, среди пациентов, страдающих СД 1-го иОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %2-го типов - 40,3%, p<0,001.p<0,001p<0,001Рисунок 2. Остаточная реактивность тромбоцитов и статус углеводногообменаПроанализированы гены, влияющие на всасывание(транспортный генABCB1), метаболизм (CYP2C9 и CYP2C19 гены системы цитохрома P-450),рецепторную чувствительность тромбоцитов (P2Y12) клопидогреля и гентромбоксан-синтетазы (TBXAS1).
Из большого количества исследованныхполиморфизмов генов с остаточной реактивностью тромбоцитов достоверноассоциирован AA генотип CYP2C19*2 цитохрома P-450 и AA генотип генаTBXAS1. AA генотип CYP2C19*2 гена замедляет превращение клопидогреля,являющегося пролекарством, в его активный метаболит. У пациентов с ААгенотипом CYP2C19*2 гена был достоверно более высокий показатель АДФагрегации через 7 дней приема клопидогреля. При противопоставлении двухгрупп (AA против GA/GG), было получена достоверная взаимосвязь AA генотипас риском возникновения резистентности к антитромбоцитарным препаратам.16Среди пациентов с AA генотипом гена тромбоксан-синтетазы было достоверноменьше резистентных пациентов, чем среди носителей AT и TT генотипов.Не получено достоверной взаимосвязи ни с показателем исходной агрегации ичерез 7 дней приема клопидогреля, ни с остаточной реактивностью тромбоцитовполиморфизмов транспортного ABCB1, CYP2C9 системы цитохрома P-450 ирецепторного P2Y12 генов.Для оценки взаимосвязи клинических и генетических факторов с остаточнойреактивностью тромбоцитов выполнен многофакторный анализ.
На первом этапепри однофакторном анализе (ANOVA) выявлены следующие факторы, влияющиена остаточную реактивность тромбоцитов: нозологическая форма, статусуглеводного обмена и генотип тромбоксан-синтетазы.При включении вышеуказанных трех показателей в многофакторныйдисперсионный анализ (MANOVA) они достоверно сохраняют самостоятельнуюзначимость.Сердечно-сосудистыесобытия(сердечно-сосудистаясмерть,развитиенефатального инфаркта миокарда, случаи ранней постинфарктной стенокардии итромбоз стента) достоверно чаще возникали у пациентов, резистентных к терапииклопидогрелем (рисунок 3).p<0,001Рисунок 3.
Оценка взаимосвязи остаточной реактивности тромбоцитов сриском возникновения ПКТ в течение 12 месяцев наблюдения17За 12 месяцев наблюдения выявлено 38 (15,2%) случаев ПКТ, среди которых 10(4%) случаев смертельного исхода; за период наблюдения в 18 месяцевколичество случаев ПКТ у пациентов возросло до 51 (20,4%), среди которых 11(4,4%) смертей.Среди пациентов без сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев наблюдения22% оказались резистентными к терапии клопидогрелем, а среди пациентов спервичной конечной точкой – 81,2%.При анализе риска возникновения ПКТ в течение 12 месяцев наблюдения вразличных клинико-демографических подгруппах не была получена достовернаявзаимосвязь с нозологической формой пациентов, полом, статусом курения илимассой тела.
Однако у пациентов с нормальным углеводным обменом достоверно(p=0,049) реже возникали сердечно-сосудистые события, чем у пациентов,страдающих сахарным диабетом. Среди пациентов, страдающих сахарнымдиабетом, за 12 месяцев у 16% зафиксированы случаи развития ПКТ, в то времякак у пациентов с нормальным углеводным обменом только в 7% случаев(рисунок 4).Рисунок 4. Оценка взаимосвязи статуса углеводного обмена с рискомвозникновения ПКТ за 12 месяцев18При анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ на 56,1% ниже у пациентов сотсутствием нарушений углеводного обмена по сравнению с пациентами ссахарным диабетом (отношение рисков [HR] = 0,439, 95% ДИ 0,194-0,996;р=0,049).Наличие аллеля с утратой функции *2\*3 CYP2C9 гена достоверноассоциировано с риском развития первичной конечной точки (рисунок 5).Рисунок 5.
Оценка взаимосвязи генотипа CYP2C9 с риском возникновенияПКТ за 18 месяцевПри анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ достоверное ниже у пациентов с«диким» типом генотипа CYP2C9 по сравнению с пациентами со сниженнойактивностью CYP2C9 (отношение рисков [HR] = 0,437, 95% ДИ 0,193-0,991;р=0,048).Не было получено достоверной взаимосвязи TT, TC или CC генотипов ABCB1гена и GG или GT генотипов P2Y12 гена с риском возникновения сердечнососудистых событий в течение года.Широко известный факт взаимосвязи AA генотипа CYP2C19 гена с рискомразвития сердечно-сосудистых исходов, не получил достоверного отражения в19данной работе из-за небольшого количества данного генотипа в популяции нашихпациентов: AA генотип CYP2C19*2 цитохрома P-450 выявлен у 9 (3,6%) больных.При анализе сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев наблюденияне было получено достоверного влияния AA или TT генотипов гена тромбоксансинтетазы на риск возникновения первичной конечной точки.Через 18 месяцев было получено достоверное различие между пациентами сAA и AT-TT генотипами TBXAS1 в отношении риска возникновения первичнойконечной точки.
Более того, среди пациентов с AA генотипом не было ни одногосердечно-сосудистого события (рисунок 6).Рисунок 6. Оценка взаимосвязи полиморфизма гена тромбоксан-синтетазы сриском возникновения ПКТ за 18 месяцевВ связи с тем, что в группе пациентов с АА генотипом тромбоксан-синтетазыне выявлено ни одного случая ПКТ, невозможно рассчитать его влияние навыживаемость при помощи регрессионной модели пропорциональных рисковКокса.Интересные факты были получены в отношении статуса курения. Анализ рискаразвития ПКТ у пациентов с различным полиморфизмомCYP2C9 гена истатусом курения достоверно показал, что среди никогда не куривших пациентовс аллелем с утратой функции больше (27%) случаев возникновения ССС по20сравнению с курильщиками с таким же генотипом - 7%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
